加拿大Princess Margaret 癌症中心Hezaveh等研究发现，乳酸菌会通过代谢食物中的色氨酸产生吲哚，激活肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上的芳香烃受体(AhR)，抑制肿瘤内浸润的CD8+T细胞释放干扰素杀伤肿瘤细胞，从而促进胰腺导管腺癌的生长。提示胰腺导管腺癌患者或可限制乳酸菌或高色氨酸食物摄入量，为个性化胰腺癌治疗提供了新的研究方向，未来或可通过膳食调节及有效的抑制剂改善胰腺癌患者生存。(Immunity. 2022, 55: 324-340.e8. DOI: 10.1016/j.immuni.2022.01.006)

胰腺导管腺癌对传统放化疗及靶向治疗药物均不敏感，免疫检查点抑制剂在胰腺导管腺癌临床试验中表现也不佳。有研究者在胰腺导管腺癌长期生存者肠道中发现微生物群落多样性增加，提示这些改变的微生物菌群或与肿瘤微环境中免疫细胞组成和功能相关。

粪便菌群移植实验显示，将长期生存者粪菌移植到荷瘤小鼠体内，一段时间后小鼠肿瘤显著缩小，移植短期生存者的粪菌后肿瘤中CD4+Foxp3+调节性T细胞数量显著增加，帮助肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤生长。这些证据表明，肠道菌群或可影响胰腺导管腺癌进展，影响肿瘤微环境中免疫细胞组成和功能。

肠道菌群如何影响胰腺导管腺癌进展，免疫学上一种重要的细菌代谢产物吲哚进入研究者视线。由必需氨基酸色氨酸代谢产生的吲哚对黏膜屏障的完整性非常重要，吲哚可激活转录调节因子AhR，调控T细胞、树突状细胞、巨噬细胞功能从而抑制炎症。肿瘤相关巨噬细胞是胰腺导管腺癌免疫浸润的主要组成部分，为肿瘤生长通过基质支持。研究者猜测微生物群通过诱导巨噬细胞中的AhR活性，驱动胰腺导管腺癌肿瘤微环境中的免疫抑制。

研究者在肿瘤相关巨噬细胞中敲除AhR基因或从药理学上抑制AhR活性后，胰腺导管腺癌模型小鼠的肿瘤缩小，存活时间显著延长，AhR抑制剂CH223191与PD-L1抑制剂联用能有效改善小鼠生存。

AhR功能缺失后，肿瘤相关巨噬细胞上高表达炎症基因和免疫激活相关的基因如IL-1β、MHCⅡ、CD40等，肿瘤相关巨噬细胞在绝对数量不变的情况下，在肿瘤浸润免疫细胞中比例显著降低，提示肿瘤中浸润的其他免疫细胞数量增加了，如T细胞。

检测发现，CD8+T细胞的浸润比例和绝对数量都增加了，增加的T细胞主要为CD62LnegCD44hi的效应型或记忆型，高表达干扰素(IFN-γ)和颗粒酶(GZMB)。质谱流式和单细胞测序结果证实，AhR调控肿瘤浸润免疫细胞的基因表达谱，使肿瘤相关巨噬细胞和T细胞高表达干扰素应答相关基因。去除CD8+T细胞或使用抗体阻断IFN-γ后，巨噬细胞中敲除AhR的抗肿瘤效果消失，提示敲除AhR的巨噬细胞自身免疫功能被激活后，次级调控了T细胞功能，促使其释放更多的IFN-γ杀伤肿瘤。

基于乳酸菌代谢色氨酸生成的吲哚是AhR的配体。研究者分别使用乳酸菌不难受的氨苄青霉素(Amp)和耐受的万古霉素(Vanc)治疗肿瘤。结果显示，使用Amp抑制乳酸菌后，能有效提高巨噬细胞中PD-L1和MHC Ⅱ表达，吸引更多IFN-γ+TNF-α+CD8+T细胞浸润，提高免疫应答效果，抑制肿瘤生长。

通过16S核糖体测序分析经抗生素处理的肿瘤小鼠粪菌，研究者发现，Amp处理提高了粪便微生物多样性，降低了乳酸菌的相对丰度;Vanc处理则与之相反。Vanc处理后，粪菌中乳酸菌占比最丰富的一类为鼠乳杆菌(L. murinus)。

研究者在无菌小鼠肠道中移植可产生吲哚的L. murinus和不可产生吲哚的其他类粪菌，监测对胰腺癌生长的影响。结果显示可产生吲哚的L. murinus能促进Arg1、Ido1、IL-10等促癌基因表达，减少CD8+T细胞浸润，增加髓源抑制性细胞(MDSC)浸润，抑制肿瘤免疫，促进肿瘤生长。可见，吲哚在肿瘤发展中发挥关键作用。

既然吲哚是乳酸菌代谢色氨酸产生，色氨酸是食物摄取的，改变饮食是否影响胰腺癌进展?研究者给小鼠喂食缺乏色氨酸的饲料，发现饮食中缺乏色氨酸的小鼠，肿瘤重量是对照组的一半，免疫因子和促癌基因表达也随饮食改变而变化。

研究者分析了肿瘤患者单细胞测序结果，AhR活性与患者生存有负相关性。胰腺癌细胞学实验也证实AhR对胰腺癌细胞生长的促进作用。

不过，色氨酸是人体必需氨基酸，除了被代谢为吲哚激活AhR外，还有其他重要功能，如作为神经递质和神经调节剂的合成原料，诱导肠内分泌L细胞释放胰高血糖素样肽，促进胰岛素分泌、减缓胃排空。

尽管小鼠实验显示，AhR药物可改善肿瘤治疗，但哺乳动物中，色氨酸代谢并非调节AhR功能的关键路径，且肿瘤患者有异质性，肿瘤免疫浸润和微生物类群组成不同等，抑制AhR能否在抗肿瘤治疗中发挥作用还未知。一项针对AhR的人类临床试验已在晚期肺癌、结直肠癌、尿路上皮癌患者中启动(NTC04069026)，将为AhR能否作为肿瘤治疗靶点提供证据。

(编译 韩娜)