美国加州大学洛杉矶分校杨莉莉、李博等研究发现，用于抗抑郁的选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI，如氟西汀、舍曲林等）能使T细胞内关键的内源性负反馈抑制因子之一——血清素转运蛋白（SERT）失去作用，从而显著增强T细胞的抗肿瘤活性，有效抑制小鼠多种肿瘤模型的肿瘤生长。（Cell. 2025年5月21日在线版）

该研究发现，SERT可通过耗尽肿瘤内的血清素及调控自分泌通路，限制CD8⁺ T细胞对抗原的应答能力，进而削弱T细胞主导的抗肿瘤免疫应答。SERT表达水平与多种实体瘤患者不良预后相关。SSRI对SERT的抑制即可将此逆转，在小鼠实验中有效抑制肿瘤增殖，并与PD-1抑制剂协同增效。

血清素也称5-羟色胺，是广泛存在于大脑的神经递质，参与调节多种生理功能如情绪、睡眠、食欲和认知等。血清素转运蛋白负责将细胞外的血清素重新摄取回细胞内，调节环境中血清素的浓度，这对维持大脑中的神经信号平衡至关重要。血清素过低会导致情绪障碍，如抑郁症患者大脑中血清素水平较低。许多抗抑郁药物如SSRI，可通过抑制血清素转运体的活性，增加大脑中血清素水平从而改善情绪。

研究者此前研究发现，从肿瘤中分离出的免疫细胞，其含有的血清素调节分子水平异常高。单胺氧化酶A（MAO-A）参与分解血清素，降低血清素水平。MAO-A也作用于T细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），影响T细胞抗肿瘤免疫应答。

T细胞识别肿瘤后，产生单胺氧化酶A并降低其抗肿瘤活性，使用抗抑郁药物MAO抑制剂，可重新激活T细胞，帮助抗击黑色素瘤和结直肠癌。

不过，MAO抑制剂作为早期抗抑郁药物，副作用较大，临床应用受限。研究者转而探讨更安全和更广泛使用的SSRI药物氟西汀。多种小鼠肿瘤模型实验结果显示，氟西汀可显著增强肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性，这类细胞不仅数量显著增加，还可产生更多的干扰素γ和颗粒酶等抗肿瘤分子。实验组小鼠存活期较对照组显著延长。

小鼠黑色素瘤模型实验显示，肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中Sert基因表达水平较脾脏CD8⁺初始T细胞显著升高，尤其在PD-1高表达亚群中更为明显，而使用临床剂量的氟西汀和西酞普兰处理，可显著抑制多种不同实体瘤生长，延长模型小鼠生存时间，且未见明显毒性。上述作用均伴随肿瘤浸润CD8⁺ T细胞增多和功能改善，SSRI与PD-1抑制剂联合使用能协同增效，更好地帮助CD8⁺ T细胞发挥作用。

研究发现，血清素系统在肿瘤微环境中形成独立的调控网络，CD8⁺ T细胞合成血清素分泌到周围环境中，这些血清素通过细胞表面的受体反过来刺激T细胞，形成自我强化的激活循环。T细胞长期处于肿瘤环境后，大量表达血清素转运体，让血清素重新回到细胞内，打破这种激活循环。SSRI类药物能通过抑制血清素转运体，让T细胞重新激活发挥作用。SSRI类药物与现有的免疫检查点抑制剂联用可产生协同效应，进一步增强抗肿瘤疗效。

对CD8⁺T细胞进行的单细胞测序显示，SSRIs处理可改变具有细胞毒性特征、且曾暴露于抗原的CD8⁺ T细胞组成，上调其中的效应/增殖型细胞占比，同时减少耗竭型占比，多个与CD8⁺ T细胞功能相关的通路及代谢通路也发生积极改变，且这些改变与PD-1抑制剂的影响交集较少；敲除CD8⁺ T细胞的Sert表达，也可带来类似的抑肿瘤效应。实验显示，抗原刺激确可使CD8⁺ T细胞在激活的同时，经自分泌产生大量血清素。

使用药物阻断5-HTR也可使CD8⁺ T细胞无法被激活，而根据SSRI处理时激活的信号通路，研究确认了SERT负反馈调控CD8⁺ T细胞的完整信号通路，即血清素-5-HTR-MAPK-T细胞受体（TCR）信号轴。

研究者对肿瘤患者数据分析显示，肿瘤中血清素转运体高表达的患者生存期较短，这种相关性在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌等多种肿瘤中均存在。SSRI类药物或有望称为新的肿瘤治疗策略，用于增强机体免疫系统的抗肿瘤活性。研究者计划进一步探讨血清素系统与其他神经免疫调节网络的相互作用，探讨SSRI类药物能达到较好抗肿瘤效果的使用策略。 （编译 罗梓蕊）