会上报告的SERENA-6 Ⅲ期临床研究显示，新一代选择性雌激素受体降解剂（SERD）Camizestrant联合CDK4/6抑制剂，在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌一线治疗中有显著的疗效与良好的安全性。（摘要号 LBA4; N Eng J Med. 2025年6月1日在线版）

SERENA-6研究是全球首个采用循环肿瘤DNA（ctDNA）指导内分泌耐药管理的双盲注册Ⅲ期临床试验，旨在探索ER+/HER2-晚期乳腺癌患者在检测到ESR1m且尚未出现临床或影像学疾病进展时，将CDK4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利或瑞波西利）联合的内分泌治疗方案从芳香化酶抑制剂（AI）转换为Camizestrant的疗效与安全性。

研究分为两个阶段。第一阶段（ESR1m监测期）：筛选符合入排标准的患者，动态监测（每8~12周检测一次）ctDNA中的ESR1m，并同步进行常规影像检查。第二阶段（双盲、随机治疗期）：将检测到ESR1m且无临床/影像学进展的患者按1∶1比例进行随机、双盲分组，对照组维持第一阶段AI联合CDK4/6方案；试验组将原方案中的AI转换为Camizestrant（75 mg QD），联合相同CDK4/6抑制剂。治疗持续至疾病进展、死亡或因任何原因退出研究。

主要研究终点为PFS，即从随机分组到疾病进展（由研究者在本地中心根据RECIST v1.1标准评估）或死亡的时间。关键次要终点包括第二次进展事件的时间（PFS2）、无化疗生存期、总生存期（OS）、安全性以及患者报告结局等。根据以下关键因素划分亚组，如内脏转移状态、ESR1m检出时机、CDK4/6抑制剂联合AI治疗的持续时间以及CDK4/6抑制剂种类，进行多维度分层分析。

结果显示，Camizestrant组mPFS达16个月（95%CI 12.7~18.2个月），较AI组的9.2个月（95%CI 7.2~9.5）显著延长（aHR=0.44，95%CI 0.31~0.60，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低56%。

Camizestrant组和AI组12个月PFS率分别为60.7%和33.4%；两组24个月PFS率分别为29.7%和5.4%。Camizestrant组和AI组整体健康状况/生活质量（GHS/QoL）恶化中位时间（mTTD）分别为23.0个月和6.4个月（aHR=0.53，95%CI 0.33~0.82，P<0.001），表明相比于AI组，Camizestrant能显著延缓生活质量下降，在维持患者生活质量方面具有优势。OS数据在中期分析时尚未成熟。所有预设亚组中，Camizestrant组PFS均较AI组改善，获益一致。

常见不良事件（AE）：两组均以CDK4/6抑制剂相关的血液学毒性为主（如中性粒细胞减少），Camizestrant组和AI组3级及以上不良反应发生率分别为60.0%和45.8%，主要为血液学不良事件。Camizestrant组与AI组因不良事件停药率分别为1.3%和1.9%。

SERD药物的出现有助于突破传统内分泌治疗的局限性，SERD可直接结合ERα配体结合域，竞争性拮抗雌激素与ER的结合，诱导ERα构象改变及降解。这一过程不依赖ER配体的存在或功能，对野生型及突变型ER均有效。氟维司群作为第一代SERD药物，在ESR1m的患者中已显示优于AI的疗效。但氟维司群对部分突变型ER降解效率相对不足，且口服生物利用度低，需肌肉注射给药，治疗不便，影响药物暴露量和组织分布，进一步限制其疗效发挥。

新一代口服SERD Camizestrant通过剂型优化与机制革新，显著提升其在乳腺癌治疗中的应用潜力。凭借其独特的“降解+拮抗”双重机制，Camizestrant能有效降解野生型及多种突变型ER，已在一系列临床前模型和早期临床试验中显示出抗肿瘤活性。

SERENA系列研究通过多阶段、多维度设计，系统评估其在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。SERENA-6研究首次以注册性Ⅲ期研究的形式，尝试在影像学进展前通过血液ctDNA检测发现的耐药突变，指导治疗转换。

结果显示，对于接受AI联合CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，当检测到ESR1m但尚未出现临床或影像学进展时，转换为Camizestrant联合CDK4/6抑制剂方案，可显著延长一线PFS并改善生活质量，提示口服SERD类药物可能有效克服AI治疗后的ESR1m耐药，为晚期乳腺癌患者提供更持久的一线治疗获益。

研究显示，对于正在接受AI+CDK4/6抑制剂一线治疗的患者，通过ctDNA监测发现ESR1m后，及时转换至Camizestrant可显著延长一线治疗获益。这种“分子预警-及时干预”模式有助于指导在疾病进展前进行早期治疗转换，为维持一线治疗优势提供了新策略。Camizestrant作为新一代口服SERD药物，具有更高口服生物利用度和更强抗肿瘤活性，能更有效地克服传统内分泌治疗耐药后选择有限的困境。

研究不仅实现一线治疗阶段PFS延长，同时维持了患者更长时间且更好的生活质量，更通过延缓后线治疗需求减少了多线用药的毒性累加。这种策略在减轻患者治疗负担的同时，也为后续治疗保留了更多机会，优化了全程治疗的整体布局。据悉，基于SERENA-6结果，美国FDA已授予Camizestrant用于SERENA-6拟议适应证的突破性疗法认证。 （编译 范怡轩）