上海复旦大学附属肿瘤医院李心翔教授和马延磊教授联合领衔团队开展的研究首次系统揭示了青年肠癌（发病年龄<50岁）与老年肠癌（发病年龄≥50岁）在肿瘤突变负荷（TMB）分层下的基因组差异。在高突变负荷的结直肠癌中，年轻患者比年长患者表现出更高的突变负荷。该研究揭示了高突变负荷的早发性结直肠癌（EOCRC）中特定体细胞突变的异常积累，这种模式可能是过去几十年EOCRC发病率急剧上升的原因。该结果支持需要针对EOCRC进行特定的分子分析以指导临床实践。（Lancet Oncol. 2025年7月2日在线版）

EOCRC（年龄<50岁）的发病率在全球范围内呈显著上升趋势，而晚发性结直肠癌（LOCRC）则逐渐减少。该研究旨在描绘EOCRC独特的突变图谱，以期为不同年龄段的临床管理提供信息。

在这项观察性研究中，研究者分析了来自七个队列（美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心MSKCC队列，荷兰莱顿大学医学中心队列，尼日利亚非洲肿瘤研究组ARGO队列，加拿大、法国、西班牙和美国的基因组学证据肿瘤信息交换GENIE项目，中国中山大学肿瘤防治中心队列，韩国峨山医疗中心队列以及中国复旦大学附属肿瘤医院结直肠癌FUSCC-CRC队列）的全外显子组测序和临床分级靶向测序数据。符合条件的患者年龄在18岁及以上，且确诊为结直肠腺癌或黏液腺癌。样本被分为高突变组（肿瘤突变负荷 TMB＞15个突变/Mb）和非高突变组（TMB≤15个突变/Mb）。研究者使用伽马回归评估了EOCRC和LOCRC之间的TMB差异，并使用多重逻辑回归和通路富集分析比较了EOCRC和LOCRC的基因突变数据。本研究的主要目的是比较EOCRC和LOCRC的基因组突变模式，并按TMB组进行分层。

2024年1月1日至12月31日，研究者对来自8个国家的17 133例结直肠癌患者的肿瘤样本进行了分析（加拿大218例、中国3009例、法国62例、尼日利亚 64例、韩国44例、西班牙250例、荷兰281例和美国13 205例）。在17 133例患者中，9452例（55.2%）为男性，7681例（44.8%）为女性，10 174例（59.4%）为白人，3904例（22.8%）为亚洲人或太平洋岛民，983例（5.7%）为黑人，4983例（29.1%）患有EOCRC。

在高突变结直肠癌中，EOCRC的TMB显著高于LOCRC（平均比值为1.11，95%CI 1.06~1.16，P<0.0001）。在非高突变型结直肠癌中，经偏度校正后，EOCR的TMB显著低于LOCRC（平均比值为2.92，95%CI 2.88~2.96，P<0.0001）。在高突变型结直肠癌中，共有23个基因，包括APC（EOCRC组464 /619 vs. LOCRC组891/1521；OR=2.00，95%CI 1.59~2.51，校正P<0.0001）、KRAS（EOCRC组331/621 vs. LOCRC组488/1526；OR=2.35，95%CI 1.91~2.89，校正P<0.0001）、CTNNB1（EOCRC组196/621 vs. LOCRC组274/1526；OR=2.15，95%CI 1.70~2.72，校正P<0.0001）和TCF7L2（EOCRC组294/574 vs. LOCRC组489/1398；OR=2.01，95%CI 1.62~2.50，校正P<0.0001），这些基因在EOCRC中的突变频率高于LOCRC，而只有BRAF（EOCRC组97/621 vs. LOCRC组674/1526；OR=0.27，95%CI 0.21~0.35，校正P<0.0001）和RNF43（EOCRC组225/573 vs. LOCRC组778/1444；OR=0.61，95%CI 0.49~0.76，校正P=0.0015）在EOCRC中的突变频率低于LOCRC。

在非高突变型结直肠癌中，只有TP53（EOCRC组3468/4362 vs. LOCRC组7825/10 624；OR=1.37，95%CI 1.25~1.50，校正P<0.0001）显示在EOCRC中突变频率更高，而有9个基因的突变频率更低，包括BRAF（EOCRC组274/4362 vs. LOCRC组909/10 624；OR=0.70，95%CI 0.60~0.81，校正P=0.00024）和KRAS（EOCRC组1794/4362 vs. LOCRC组4840/10 624；OR=0.83，95%CI 0.77~0.89，校正P=0.00019）。

研究解读

该研究发现高突变青年肠癌中APC、KRAS和PIK3CA等核心驱动基因的突变模式在全球范围内高度一致；BRAF突变的低频率在各国EOCRC中普遍存在；MTOR、ERBB3为代表的部分基因突变特征因国家或种族背景呈现显著异质性，揭示了青年肠癌与老年肠癌患者中各国常见基因的突变频率。

研究者还发现了与临床治疗密切相关的热点突变差异。例如，BRAF V600E突变在老年肠癌患者中广泛富集（2.1% vs. 33.7%），而KRAS G12D突变则在高突变青年肠癌中显著增加（17.4% vs. 8.3%）。这一发现为靶向治疗提供了新思路。此外，研究证实上述分子差异具有跨种族与地域的一致性：高突变青年肠癌的TMB升高趋势在亚洲和白人群体中普遍存在，而APC、KRAS等基因的富集模式在全球范围内高度相似，凸显了该分子特征的普适性。

该研究在全球首次揭示了TMB分层下青年肠癌的独特分子图谱，还为临床实践提供了重要启示。高突变青年肠癌患者可能对免疫检查点抑制剂更敏感，且不依赖于MSI（微卫星稳定）/MMR（错配基因修复）状态；而KRAS G12D突变的富集则为靶向药物的临床试验筛选了潜在适用人群。

研究者认为，该研究有助于更好地理解为什么越来越多年轻人患上结直肠癌。研究者呼吁更多国际合作，推动青年人群的标准化生物样本库建设，并通过结合基因组学与临床数据，最终实现精准分型与个体化治疗。研究团队正进一步探索这一突变模式的病因及其对预后的影响，以期为患者提供更优化的诊疗方案。

同期刊载的述评指出，该研究在揭示青年肠癌分子复杂性方面迈出了重要一步。利用迄今为止规模最大的国际多中心测序数据库，整合了来自八个国家超过
17 000例结直肠癌样本，系统比较了青年与老年肠癌在基因突变谱方面的差异。特别是在按肿瘤突变负荷分层分析后，青年肠癌呈现出更高频率的驱动基因突变（如APC、KRAS和CTNNB1），揭示了年轻患者具有加速的肿瘤突变演化路径。该研究印证了一个重要观点：青年肠癌不是老年肠癌的年轻版，而是一种生物学上完全不同的癌症类型，提示针对青年患者，应建立独立的分子分型和精准治疗策略。 （编译 赵梦）