中山大学附属第六医院杨孜欢等研究发现，抑制去乙酰化酶SIRT2活性，会促进错配修复蛋白MLH1的泛素化降解，增加肠癌细胞DNA损伤，激活cGAS-STING通路；可刺激肿瘤新抗原的产生，并增强MHC-I的表达，将肿瘤微环境重编程为免疫活跃状态，并诱导持久的全身免疫记忆。SIRT2抑制剂可让肠癌对PD-1抑制剂更敏感，增强免疫治疗效果。（Sci Transl Med. 2025年7月16日在线版）

研究者对95例未接受术前化疗或放疗的Ⅱ/Ⅲ期肠癌患者的肿瘤和正常组织，进行了蛋白质组学分析。在肿瘤组织中显著上调且与总生存预后不良相关的蛋白中，去乙酰化酶SIRT2是唯一一个在不同数据集中均出现的蛋白。与dMMR肠癌组织和细胞系相比，pMMR肠癌细胞的SIRT2表达更高。提示SIRT2高表达意味着肠癌对免疫治疗的反应不佳。

在pMMR肠癌中，SIRT2表达水平与CD8阳性T细胞浸润负相关，但在dMMR肠癌中则无这种相关性。提示SIRT2在pMMR肠癌中发挥关键作用，SIRT2或是治疗肠癌的潜在靶点。低SIRT2表达显著富集于非转移性肿瘤，且与更强的IFN应答、CD8阳性T细胞浸润和更好的预后相关；尤其在pMMR-CRC中，SIRT2低表达伴随CD8⁺GZMB⁺/PD-1⁺细胞增多，提示SIRT2是调控免疫微环境的关键因子。

在CT26小鼠模型中，SIRT2敲除或AGK2抑制剂处理显著增强CD8⁺ T细胞的迁移、增殖、杀伤活性及GZMB/IFN-γ表达；免疫健全小鼠中肿瘤抑制更明显，证实SIRT2通过免疫机制调控肿瘤进展。

研究者探讨了敲除癌细胞SIRT2编码基因或用AGK2抑制SIRT2活性的影响。体外研究结果显示，CD8阳性T细胞的迁移、增殖和活性均增加。虽然SIRT2抑制部分限制了肠癌细胞的增殖，但当存在CD8阳性T细胞时，抗肿瘤作用更明显。

基于荷瘤小鼠模型的研究发现，敲低SIRT2编码基因会导致CD45⁺CD8⁺GZMB⁺和CD45⁺CD8⁺PD-1⁺细胞浸润增加，细胞毒因子Gzmb和Ifng表达升高。这些结果表明，SIRT2在限制CD8阳性T细胞的募集和激活方面，发挥免疫调节作用。

研究者推测SIRT2可能影响了错配修复系统。分析结果显示，SIRT2的过表达或敲低分别增加或抑制了错配修复蛋白MLH1表达。去乙酰化酶SIRT2会直接与MLH1结合，导致MLH1乙酰化水平降低，抑制MLH1的泛素化降解；而抑制SIRT2的活性，则会导致MLH1的乙酰化和泛素化水平升高，加速MLH1的降解。

由于SIRT2调节了错配修复蛋白MLH1的稳定性，抑制SIRT2导致的MLH1降解，会增加DNA损伤，增加核DNA泄漏到细胞质中，激活cGAS-STING通路，并上调下游CCL5，从而募集CD8阳性T细胞进入肿瘤微环境。基于SIRT2抑制剂AGK2的研究证实，用AGK2抑制SIRT2可通过重新编程肿瘤微环境，增强免疫激活和限制肿瘤进展，进而促进抗肿瘤免疫。

考虑到抑制SIRT2会促进DNA损伤，研究者拟探讨这是否会诱导新抗原的产生。在对AGK2治疗的皮下肿瘤进行全外显子组和转录组测序后，研究者发现确实有高亲和力新抗原（如Gbp7突变肽LYCTGKSYL）产生，且SIRT2抑制通过MHC-Ⅰ促进肿瘤新抗原的产生和呈递，进而激活CD8阳性T细胞。研究者发现，AGK2治疗会诱导系统性免疫记忆，产生持久的全身性抗肿瘤免疫。治疗小鼠产生CD44⁺CD62L⁺记忆T细胞，再次挑战肿瘤时完全排斥，证实AGK2可诱导持久抗肿瘤免疫。

在pMMR-CRC类器官与动物模型中，AGK2预处理增强DNA损伤、MHC-Ⅰ表达及CD8⁺ T细胞杀伤；联合抗PD-1显著抑制肿瘤生长，延长生存，优于单药治疗，表明SIRT2抑制可克服pMMR-CRC免疫治疗耐药。

研究者探讨了AGK2是否可以使pMMR肠癌对PD-1抑制剂敏感。初步研究结果表明，AGK2联合PD-1抑制剂治疗pMMR肠癌模式小鼠，与单药治疗相比，产生了最强烈的抗肿瘤效果，并延长了小鼠的生存期，且没有体重减轻或毒性。

该研究通过多组学分析、动物模型及患者来源类器官，首次揭示了去乙酰化酶SIRT2调节肠癌免疫逃逸的机制，并证实抑制SIRT2活性，有望成为改善免疫治疗对pMMR肠癌疗效的新方法。靶向抑制SIRT2可破坏MLH1稳定性，诱导DNA损伤与肿瘤新抗原释放，重塑免疫微环境，显著增强抗PD-1疗效，为克服pMMR-CRC免疫治疗耐药提供了新策略与潜在药物AGK2。

（编译 赵可心）