北京大学肿瘤医院李惠平教授、中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士等报告的FABULOUS研究显示，对于携带BRCA1/2胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者，fuzuloparib单药或联合阿帕替尼方案较化疗均能显著改善无进展生存期，为这类患者提供了新的治疗选择。这是第一个验证PARP抑制剂单独或联合抗血管生成药物在中国患者群体中比化疗有潜在优势的Ⅲ期研究。（Lancet Oncol. 2025; 26: 1563-1574.）

抗血管生成抑制剂联合用药有望增强多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂疗效，但目前在乳腺癌领域的临床证据有限。FABULOUS研究评估了fuzuloparib（口服PARP抑制剂）联合或不联合阿帕替尼（口服血管生成抑制剂）治疗乳腺癌的疗效。

FABULOUS是一项在中国40个研究中心开展的前瞻性、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验。符合入组标准的患者为18~75岁女性，携带明确或疑似有害的BRCA1/BRCA2胚系突变，患有HER2阴性转移性乳腺癌，ECOG PS评分为0~1。

患者被以1∶1∶1比例随机分配接受口服fuzuloparib（100 mg每日两次）联合口服阿帕替尼（500 mg每日一次）、口服fuzuloparib单药（150 mg每日两次）或研究者选择的化疗方案（口服卡培他滨1000~1250 mg/m²每日两次，第1~14天，每21天为一个周期；或静脉给药长春瑞滨25~30 mg/m²，第1、8天，每21天为一个周期）。

分层因素包括转移性疾病既往化疗方案数、激素受体状态及既往铂类药物治疗史。主要终点为经盲态独立中心审查评估的无进展生存期。在此报告预设的中期分析结果。疗效分析在意向治疗人群进行，安全性分析在至少接受一次研究药物治疗的患者中进行。本研究目前仍在进行患者招募和随访，以获得目标样本量及长期疗效安全性数据。

2020年10月12日至2023年12月13日，共203例符合条件患者入组，分配至fuzuloparib-阿帕替尼组（70例）、fuzuloparib单药组（67例）或化疗组（66例）。191例（94%）患者为汉族，12例（6%）为其他民族。

本次中期分析时，从随机分组至数据截止日的中位时间为24.2个月（IQR：13.2~31.8个月）。经盲态独立中心审查评估的中位无进展生存期在fuzuloparib-阿帕替尼组为11.0个月（95%CI 8.4~13.1个月），fuzuloparib单药组为6.7个月（95%CI 4.2~7.6个月），化疗组为3.0个月（95%CI 1.6~5.3个月）。

与化疗组相比，fuzuloparib-阿帕替尼组（HR=0.27，95%CI 0.17~0.43，单侧P<0.0001）和fuzuloparib单药组（HR=0.49，95%CI 0.32~0.75，P=0.0004）均显著延长无进展生存期。此外，fuzuloparib-阿帕替尼组的无进展生存期显著优于fuzuloparib单药组（HR=0.60，95%CI 0.40~0.91，P=0.0079）。

最常见的3~4级治疗相关不良事件在fuzuloparib-阿帕替尼组主要为中性粒细胞计数减少（9例）和高血压（9例），fuzuloparib单药组为贫血（25例）和中性粒细胞计数减少（14例），化疗组为中性粒细胞计数减少（14例）和白细胞计数减少（11例）。

治疗相关严重不良事件在三组的发生率分别为13%、18%和14%。fuzuloparib-阿帕替尼组和化疗组无治疗相关死亡，fuzuloparib单药组有1例患者因治疗相关不良事件死亡（脓毒症休克）。

该研究显示，与化疗相比，Fuzuloparib单药治疗或与阿帕替尼联合治疗HER2阴性转移性乳腺癌伴种系BRCA1/2突变患者的无进展生存期有统计学显著改善，成为新的治疗选择。

（编译 王海峰）