荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Kater等报告，在治疗后有残留病的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，以缓解情况和可测量残留病（MRD）为指导的强化治疗策略能获得更深的缓解，且避免了早期应答者的进一步治疗。该一线三联疗法（固定疗程伊布替尼联合维奈克拉继以MRD指导的伊布替尼联合奥妥珠单抗强化治疗）值得被作为替代方案进一步研究。（Lancet Haematol. 2025; 12: e935-e945.）

布鲁顿蛋白酶抑制剂、B细胞淋巴瘤2抑制剂联合抗CD20抗体的三联方案，是CLL最有效的一线治疗方案之一，但伴有较大的毒性作用。

为了探究固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉继以针对仅有残留病患者的伊布替尼联合奥妥珠单抗强化治疗，是否能提供更有针对性且毒性更低的替代方案，该项在荷兰和丹麦17家医院进行的开放标签Ⅱ期临床研究（HOVON158/NEXT STEP）纳入相关患者，给予口服伊布替尼（420 mg qd q28）联合口服维奈克拉（5周加速给药方案，从第4个周期开展增加剂量直至每日400 mg）。

之后，获得完全缓解或者获得了血液学未恢复的完全缓解且骨髓中无可测残留病变（<10^-4，uMRD4）的患者停止治疗，其他患者额外接受6个周期的伊布替尼联合奥妥珠单抗（第1个周期：1000 mg d1、2、8、15；第2~6个周期：1000 mg d1）。

入组条件：患者年龄≥18岁；未经治疗的CLL，且根据国际慢性淋巴细胞白血病工作组标准需要治疗；ECOG PS评分为0分、1分或2分。

主要终点为骨髓uMRD4完全缓解；或根据改良的意向治疗原则分析回顾性排除被认定为不合格的患者后，在未获得完全缓解的或伊布替尼联合维奈克拉治疗后仍有可检出残留疾病的患者中，伊布替尼联合奥妥珠单抗强化治疗结束3个月后血液学未恢复的完全缓解。

结果显示，2020年12月29日至2021年8月20日，共有85例患者接受注册，其中84例（56例为男性，28例为女性）符合入组条件。强化治疗组有55例（37例为男性，18例为女性）患者，未强化治疗组有17例（11例为男性，6例为女性）患者。

在伊布替尼联合奥妥珠单抗治疗结束3个月后，55例患者中有33例（60%，90%CI 48%~71%）获得了骨髓uMRD4完全缓解或血液学未恢复的完全缓解。伊布替尼联合维奈克拉治疗期间，最常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少症（43%）和感染（23%），而在伊布替尼联合奥妥珠单抗治疗期间的为中性粒细胞减少症和血小板减少症（10%）以及神经系统疾病（8%）。28例（33%）伊布替尼联合维奈克拉治疗者和7例（13%）伊布替尼联合奥妥珠单抗治疗者发生了严重不良事件。研究未见治疗相关的死亡病例。

（编译 韩小东）