美国加州大学圣迭戈分校Krupina等首次研究发现，肿瘤细胞中名为N4BP2的核酸内切酶，或是染色体碎裂这一极端基因重排现象的分子起因，该研究发现或有望为最具侵袭性的难治肿瘤治疗带来全新干预策略。（Science. 2025, 390: 1156-1163.）

染色体碎裂是一种极端基因组突变形式，特点是单条染色体在一次事件中被打碎成大量片段，并以混乱顺序重新拼接。这一过程可在极短时间内产生数十至数百处基因改变，使肿瘤细胞迅速进化并获得耐药性。约四分之一的人类肿瘤可检测到染色体碎裂痕迹，有些肿瘤中发生率更高。如几乎所有骨肉瘤患者及多数脑肿瘤均表现异常高水平的染色体碎裂。该现象的诱因一直未明。

研究者基于肠癌细胞，构建了Y染色体会发生碎裂的细胞模型。这种细胞模型在分裂时，Y染色体会错误地整合到一种称为“微核”的脆弱结构中，一旦微核破裂，Y染色体就会暴露于细胞质可切割DNA的核酸酶环境中，发生染色体碎裂。研究者基于小干扰RNA技术，靶向所有204种已知和预测的人类核酸酶，筛选发现了名为N4BP2的核酸酶。实验显示，N4BP2 能够进入微核，并直接将染色体 DNA 切割成碎片。

脑瘤细胞中去除N4BP2后，染色体碎裂现象显著减少。强制将N4BP2引入细胞核时，即便在健康细胞中，也会引发染色体断裂。提示N4BP2不仅与染色体碎裂相关，且单独存在便足以引发该过程。敲低或敲除N4BP2的编码基因，均可导致γH2AX（DNA双链断裂的标志性组蛋白）阳性破裂微核的水平及内部γH2AX信号降低，而对完整微核无影响。

几乎所有N4BP2阳性微核均已破裂且γH2AX阳性，提示微核包膜破裂是N4BP2介导DNA损伤所必需的。N4BP2在微核破裂后发挥作用，且确可驱动DNA双链断裂，可促进染色体外DNA（ecDNA）生成。ecDNA是一种携带致癌基因的环状 DNA 片段，被广泛认为是癌症侵袭性增强和治疗耐药的重要因素。该研究提示，ecDNA是染色体碎裂这一更大规模基因组失序过程的下游产物。

研究者分析了逾1 万份不同类型的人类肿瘤基因组数据，发现 N4BP2 表达水平较高的肿瘤，普遍伴随更多染色体碎裂和结构性基因重排。N4BP2拷贝数增加比功能缺失突变更为常见，且N4BP2高表达的肿瘤，染色体碎裂的发生率显著较高，N4BP2拷贝数增加与染色体碎裂发生率增加3.7倍相关，这种关联强于抑癌基因TP53。

为明确N4BP2是否可以在体内促进DNA损伤、染色体断裂和ecDNA形成，研究者构建了一种独特的高级别胶质瘤模型。基于该模型，研究者发现，在荷瘤小鼠体内，N4BP2编码基因无缺失的肿瘤，出现广泛的γH2AX阳性DNA损伤和N4BP2积累，N4BP2缺失显著降低肿瘤细胞破裂微核中DNA损伤发生，同时降低了ecDNA水平，导致肿瘤侵袭性降低。

该研究发现了染色体碎裂的关键驱动因素——胞质核酸内切酶N4BP2，敲除N4BP2编码基因可抑制癌细胞的染色体碎裂，抑制肿瘤进展，为侵袭性较强的肿瘤提供了新的治疗思路。靶向N4BP2 或相关分子通路，或可减缓肿瘤细胞的快速进化过程，从而降低肿瘤复发风险并延缓耐药性产生。 （编译 张娜）