以色列魏茨曼科学研究所von Locquenghien等，开发了一种能增强巨噬细胞、NK细胞和T细胞的药物——MiTEs，该药物由三部分构成，分别是靶向巨噬细胞免疫检查点的抗TREM2抗体、IL-2和IL-2掩蔽基团。这种新型免疫治疗药物，能同时增强巨噬细胞、NK细胞和T细胞抗肿瘤能力。（Cell. 2025年12月11日在线版）

从作用机制上来看，抗TREM2抗体特异性识别并结合肿瘤相关巨噬细胞上的TREM2，重编程肿瘤相关巨噬细胞；肿瘤相关巨噬细胞特异性表达的基质金属蛋白酶14（MMP14）会选择性地切掉IL-2掩蔽基团；暴露出来的细胞因子IL-2会激活NK细胞和T细胞。三管齐下更全面地激活抗肿瘤免疫，从而抑制肿瘤生长。

研究者最初将巨噬细胞作为研究切入点，巨噬细胞入瘤后转化而成的肿瘤相关巨噬细胞有非常强大的免疫抑制作用。TREM2是肿瘤相关巨噬细胞的重要检查点分子，可协调肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的免疫抑制功能，研究者先设计了靶向TREM2的抗体。但抗TREM2抗体的表现不尽如人意，虽可显著地诱导肿瘤相关巨噬细胞重编程，但抗肿瘤效果不佳。

为进一步改善肿瘤微环境，提升抗肿瘤免疫。研究者将抗TREM2抗体与细胞因子IL-2结合起来。IL-2是一种非常强大的细胞因子，可激活NK细胞和T细胞。高剂量IL-2是第一个被正式批准并在临床上证实对实体瘤具有持久抗肿瘤疗效的免疫治疗药物。

为提升IL-2的效果，研究者通过引入突变对IL-2做了改造升级（IL2SK），在增强IL-2抗肿瘤活性的同时最小化其促肿瘤效应。将去除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）的抗TREM2抗体与改造后的IL-2连起来，构成αTREM2-IL2SK，并确保二者均有活性。不过，αTREM2-IL2SK虽可在体外重编程肿瘤相关巨噬细胞并激活T细胞，但在体内系统给药时会引起致命的依赖细胞因子的毒性反应。

为降低IL-2带来的全身毒性，需设法让IL-2只在肿瘤内释放。研究者想到了前药概念，即给IL-2加个遮罩，进入肿瘤后再特异性去掉这个遮罩。关键就是找一种在肿瘤相关巨噬细胞中高表达的蛋白酶，作为剪掉遮罩的“剪刀”。深入分析肿瘤相关巨噬细胞蛋白酶表达情况后，研究者锁定在肿瘤相关巨噬细胞中特异性表达，但在组织巨噬细胞和单核细胞几乎不表达的MMP14。

上述研究基础上，研究者设计出髓系细胞靶向的免疫细胞因子和NK/T细胞增强剂（MiTEs）——MiTE-144。疗效测试结果显示，与常用的免疫检查点抑制剂相比，MiTE-144的疗效优于多种免疫检查点抑制剂单药治疗。MiTE-144与CTLA-4抑制剂联用疗效进一步增强。

研究者分析了MiTE-144治疗后的肿瘤组织，发现MiTE-144治疗能诱导肿瘤微环境发生强烈且一致的重编程，其特征表现为肿瘤相关巨噬细胞中炎症性单核细胞样程序的激活，以及树突状细胞中与交叉呈递相关基因的上调；还能促进NK细胞的活化和细胞毒性，增强CD8阳性T细胞的增殖能力和干细胞样特性，同时减轻T细胞耗竭及其他免疫抑制程序。MiTE-144与免疫检查点抑制剂（尤其是CTLA-4抑制剂）联用，可通过清除调节性T细胞、增强CD8阳性T细胞的细胞毒反应，实现更强的抗肿瘤效应，并达成持久的肿瘤控制。

研究者在患者来源肿瘤组织（PDTFs）中测试了MiTE-144，得到类似的效果。基于小鼠与人类肿瘤样本的研究表明，MiTE能重编程巨噬细胞等髓系细胞，激活强烈的NK细胞和T细胞抗肿瘤免疫反应，并实现有效的肿瘤控制。研究者将肿瘤相关巨噬细胞作为靶标，研发出了可重编程肿瘤相关巨噬细胞，并同时激活NK细胞和T细胞，更全面地改善肿瘤微环境的免疫疗法。

（编译 张娜）