北京大学人民医院血液病研究所路瑾教授等报告，在复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者中，双特异性抗体LBL-034表现出高度鼓舞人心的抗肿瘤活性，难治且高风险特征的患者也受益。在200~1200 μg/kg剂量水平下，LBL-034均实现了深度缓解和持久缓解，其中包括超过完全缓解（CR）的缓解和微小残留病（MRD）阴性的缓解。（摘要号91）

LBL-034是一种人源化的IgG1亚型的、采用2∶1构型的GPRC5D×CD3条件性激活双特异性抗体。其独特设计具有亲和力优化和抗CD3臂内的空间位阻效应，可有效减少与旁观者T细胞的非靶点结合，并最大限度地减少非特异性T细胞的激活。此外，双价的、高亲和力的、抗GPRC5D Fab结构域使其能接受表达GPRC5D的肿瘤细胞的作用，进而能够强效且条件性地激活T细胞。

为了探究LBL-034的稳健临床疗效和有利的安全性数据，该项正在进行的开放标签的Ⅰ/Ⅱ期研究纳入至少三线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物，同时联合或不联合抗CD38单克隆抗体）失败的、复发/难治性MM患者，Ⅰ期被分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段。从80 μg/kg队列开始，实施了逐步增加剂量（10~80 μg/kg，第1天和第15天给药，每个4周为一个周期）的策略以降低CRS风险。

结果显示，截至2025年7月15日，共有56例患者参与了Ⅰ期剂量递增/扩展。LBL-034剂量分布如下：10 μg/kg（1例）、30 μg/kg（1例）、80 μg/kg（6例）、200 μg/kg（7例）、400 μg/kg（19例）、800 μg/kg（11例）和1200 μg/kg（11例）。患者的中位年龄为64岁（34~79岁），既往治疗线数中位值为5（3~11）。39例（69.6%）患者接受过三类药物治疗，32例（57.1%）接受过五类药物治疗。既往治疗包括造血干细胞移植治疗（16例，28.6%）和靶向BCMA的CAR T治疗（9例，16.1%）。13例（23.2%）患者有髓外疾病（EMD）。

在55例可评效的患者中，ORR为70.9%（39/55），且有剂量依赖趋势，具体表现为：200 μg/kg队列的中位随访时间为11.6个月，ORR为57.1%，≥VGPR率为57.1%，≥CR率为14.3%；400 μg/kg队列的中位随访时间为10.4个月，ORR为77.8%，≥VGPR率为61.1%，≥ CR率为55.6%；800 μg/kg队列的中位随访时间为5.1个月，ORR为90.9%，≥VGPR率为81.8%，≥CR率为54.5%；1200 μg/kg队列的中位随访时间为2.7个月，ORR为81.8%，≥VGPR率为63.6%，≥CR率为27.3%。

在可评估MRD且≥CR的患者中，当检测阈值为10^-5时，MRD阴性率达84.2%（16/19）。剂量越高，中位的至首次CR时间越短：400 μg/kg队列的为6.0个月，800 μg/kg队列的为3.4个月，1200 μg/k队列的为2.7个月。

值得注意的是，当治疗剂量≥400 μg/kg时，剂量与难治亚组患者的临床获益更大，其中五类药物暴露者的ORR为78.1%，靶向BCMA的CAR T治疗者的ORR为85.8%，髓外疾病的ORR为75.0%。当剂量≥200 μg/kg（47例）时，中位随访6.8个月，中位无进展生存期（PFS）为11.7个月。

所有患者均发生了治疗中出现的不良事件（TEAE），其中≥3级TEAE发生率为83.9%。最常见的、≥3级的血液学TEAE包括：淋巴减少症（51.8%）、中性粒细胞减少症（28.6%）、白细胞减少症（25.0%）、血小板减少症（17.9%）和贫血（16.1%）。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为73.2%，主要为1级（51.8%）和2级（19.6%），主要见于第1个周期的最初几天；仅有1例（1.8%）3级事件，未见≥4级的事件。

与生活质量相关的TEAE包括味觉障碍（1级44.6%，2级5.4%，≥3级0）、指甲疾病（1级42.9%，2级5.4%，≥3级0）、皮肤疾病（1级39.3%，2级3.6%，≥3级0）和食欲减退（1级3.6%，2级7.1%，≥3级0），且均可控。只有1例患者因TEAE停止治疗。未报告DLT或剂量减少。

研究者认为：LBL-034的条件激活设计有助于提升安全性，尤其是在大剂量水平下。这些令人信服的疗效和安全性结果强有力地支持LBL-034在此类患者中的临床开发。 （编译 陶鹏宇）