美国MD Anderson癌症中心Jen等报告，治疗新发的急性髓系白血病（AML）患者时，SAVE方案实现了86%的客观缓解率（ORR），微小残留病（MRD）阴性率较高，但骨髓抑制仍是个隐患。在NPM1突变或KMT2A重排患者中，该方案疗效突出，12个月持续缓解（DOR）率为70%。包括MEN1突变在内的耐药机制表明需要进一步研究以应对复发问题。（摘要号47）

在AML中，menin–KMT2A相互作用依赖于NPM1突变（NPM1m）、KMT2A（KMT2Ar）或核孔蛋白98（NUP98r）重排。在这些亚型的临床前模型中，menin抑制剂revumenib与维奈克拉的联合具有协同作用。在新发的AML中，NPM1m、KMT2Ar和NUP98r占比分别为30%、5%和1%。为了评估这些AML亚型中全口服联合方案——地西他滨/cedazuridine、维奈克拉和revumenib（SAVE）的疗效，该项Ⅱ期研究招募了≥12岁的、不适合高强度化疗的、ECOG PS评分为0~2分的、携带NPM1突变/KMT2A重排或NUP98重排的新发AML患者或混合谱系急性白血病（MPAL）患者。

Ⅰ期采用了3+3剂量递增设计：revumenib（110 mg，d1~28）联合CYP3A4抑制剂，或revumenib（160 mg，d1~28）不联合CYP3A4抑制剂（剂量水平0）；revumenib（160 mg，d1~28）联合CYP3A4抑制剂，或revumenib（270 mg，d1~28）不联合CYP3A4抑制剂（剂量水平1）。

推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）为：revumenib（160 mg bid，d1~28）联合强效CYP3A4抑制剂，或revumenib（270 mg bid，d1~28）联合强效CYP3A4抑制剂。

Ⅰ期的主要终点为安全性、最大耐受剂量及RP2D。Ⅱ期的主要终点为该方案在一线患者及复发/难治性疾病患者的疗效，包括总生存期（OS）、无复发生存期、完全缓解（CR）持续时间和MRD。

所有21例新发AML患者的中位年龄为70岁（60~83岁），其中52%的年龄≥70岁，71%为女性，24%患有继发性急性白血病。19%的患者有NRAS/KRAS共存突变，19%有FLT3突变（ITD，5%；TKD，14%），19%有IDH1/2，43%有MDS相关突变（ASCL1、BCOR、EZH2、SF3B1、STAG2、U2AF1、ZRSR2和RUNX1等）。在9个月的中位随访时，12个月DOR率为70%（95%CI 46%~100%）。中位OS未达到，12个月OS率为57%（95%CI 36%~90%），中位无事件生存期（EFS）未达到，12个月EFS率为50%（95%CI 29%~85%）。

在NPM1突变亚组（14例）中，SAVE方案的ORR为86%，完全缓解（CR）/血液学部分恢复的CR（CR/CRh）率为79%，CR率为71%，CRh率为7%。该组血小板计数未完全恢复的CR（CRp）率为7%。大多数（86%）患者经多色流式细胞术评估为MRD阴性（阈值为10^-4）。2例（10%）患者早逝。中位DOR未达到，12个月DOR率为71%（95%CI 43%~100%）。中位OS未达到，12个月OS率为53%（95%CI 29%~97%）。

在KMT2A重排亚组（7例）中，SAVE方案的ORR为86%，CR/CRh率为86%，CR率为86%。14%的患者无法接受评估。86%的患者达到MRD阴性。中位DOR未达到，12个月DOR率为80%（95%CI 52%~100%）。中位OS未达到，12个月OS率为69%（95%CI 40%~100%）。

在安全性方面，最常见的任何级别不良反应为呕吐（67%）、天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶水平升高（62%）、恶心（57%）以及电解质紊乱。最常见的≥3级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（48%）、血小板减少症（33%）、中性粒细胞减少症（24%）、脓毒症（19%）以及部位特异性感染（肺部14%，皮肤14%）。

研究者设计了一种ddPCR检测法，旨在识别8个赋予revumenib耐药性的MEN1点突变。复发时，3例复发病例中有2例接受了MEN1突变检测，并被检出1个MEN1 M327B突变，其等位基因变异频率为17%。该突变曾在体内和体外研究中被描述。 （编译 巩晓婷）