法国研究者Gaudy-Marqueste等报告的研究显示，在合并脑转移的晚期黑色素瘤患者中，伽马刀联合靶向治疗(TT)和(或)免疫治疗(IT)使患者获得了前所未有的生存获益。(Eur J Cancer. 2017; 84: 44-54.)

TT和IT可显著改善转移性黑色素瘤(MM)患者的生存期。然而，它们对脑转移(BM)的疗效仍不清楚。

在该项对伴脑转移的晚期黑色素瘤患者开展的回顾性分析中，所有患者均在2010~2015年对新发脑转移首先接受了伽马刀治疗，随后接受了BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂治疗和抗PD-1治疗。根据预后因素及治疗因素分析首次伽马刀治疗后的生存情况。

179例患者均在新发脑转移时首先进行了伽马刀治疗，109例接受了IT或TT治疗。接受IT或TT治疗组与未接受IT或TT治疗组患者的中位生存时间分别为10.95个月和2.29个月(P<0.001)。接受后续IT或TT治疗组患者的1年和2年生存率分别为49.5%和27.4%。

首发单个脑转移病灶组患者的中位生存期为14.46个月，1年和2年生存率分别为66.7%和43.4%;2~3个脑移病灶组患者的中位生存期为8.85个月，1年和2年生存率分别为46.4%和31%;>3个脑转移病灶组患者的中位生存期为7.25个月，1年和2年生存率分别为37.2%和11.9%。

多变量分析证实，TT治疗和IT治疗能显著改善首次伽马刀治疗后的生存期。在接受抗PD-1治疗的BRAF野生型患者中，或接受BRAF抑制剂及抗PD-1治疗的BRAF突变的患者中，均观察到伽马刀治疗后有最好的生存期(分别为12.26个月和14.82个月)。

(编译 李丹丹 审校 张晓实)

中山大学附属肿瘤医院 张晓实教授述评：

晚期黑色素瘤容易发生脑转移。初诊时转移性黑色素瘤的脑转移发生率为30%，2年内上升到60%，Ⅳ期黑色素瘤尸检后发现脑转移率高达75%。脑转移患者的预后取决于KPS评分和转移灶数目。例如：如果KPS评分<70%，转移灶数目大于3个，患者中位生存时间为3.4个月;如果KPS为90%~100%，仅1个转移灶，患者中位生存时间则为13.2个月。单纯放疗或放疗联合替莫唑胺等化疗药物不能改善OS。

BRAF抑制剂和PD-1抗体等免疫检查点抑制剂对黑色素瘤颅外转移灶有效，但BRAF抑制剂和抗体均不能通过正常的血脑屏障，脑转移后血-脑屏障开放，上述药物能否提高肿瘤控制率和改善黑色素瘤脑转移患者的预后成为研究热点。

对BRAF V600突变患者而言，BREAK-MB研究观察到BRAF抑制剂达拉菲尼单药一线治疗74例黑色素瘤脑转移的颅内病灶有效率为39%，DCR为81%。治疗65例放疗失败患者的颅内病灶ORR为31%，DCR为89%。COMBI-MB研究观察了达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗脑转移的价值。

患者被分为4组，队列A：BRAF V600E突变，初治，PS评分0~1分;队列B：BRAF V600E突变，既往局部治疗失败，PS评分0~1分;队列C：BRAF V600D/K/R，PS评分0~1分，初治或局部治疗失败均可;队列D：BRAF V600E/D/K/R，PS评分0~2分，初治或局部治疗失败均可。队列A入组76例，颅内病灶ORR为58%，DCR为78%。队列B入组16例，颅内病灶ORR 为56%，DCR为78%。队列C入组16例，颅内病灶ORR为44%，DCR为75%。队列D入组17例，颅内病灶ORR为59%，DCR为82%。

尽管抗体不能通过血脑屏障，但活化的T淋巴细胞能通过血-脑屏障。Checkmate 204研究观察了PD-1抗体Nivolumab(O)联合CTLA-4抗体Ipilimumab(I)治疗脑转移的价值。入组条件包括1个以上未治疗过的脑转移灶，或既往放射外科治疗的病灶数小于4个，不限制是否BRAF抑制剂失败，O1-I3方案治疗。入组109例，可评价75例。颅内病灶和颅外病灶应答率相当，颅内病灶ORR和DCR分别为55%和60%，颅外病灶ORR和DCR分别为49%和52%。上述结果说明BRAF抑制剂和免疫检查点抑制剂均可有效治疗黑色素瘤脑转移。

该回顾性研究进一步证实放疗序贯BRAF抑制剂和免疫检查点抑制剂是有效的，并且可能改善OS。研究者将179例患者分为四组，分别为单纯免疫治疗组、单纯靶向治疗组、靶向治疗序贯免疫治疗组和未接受后续治疗组，4组的12个月生存率分别为54.5%、35.3%、58.1%和20.7%;24个月的生存率分别为54.5%、13.8%、38.7%和8.8%。

单纯免疫治疗组在12个月以后显示了最佳的生存获益，远远超过靶向治疗序贯免疫治疗组。对单纯免疫治疗组进一步分析可以看出，抗CTLA-4及抗PD-1双抗体联用可使患者获得最佳生存受益，但上述结果并未考虑BRAF状态。研究者进一步分析了患者的BRAF状态，其中105例为BRAF V600突变患者，68例为BRAF野生型患者。

对于BRAF突变的患者，MAP抑制剂后续加上免疫检查点抑制剂可使其中位OS达到14.82个月。而对于BRAF野生型患者，免疫检查点抑制剂使其显著获益，其中单用PD-1抗体组的中位OS为12.26个月，而抗CTLA-4及抗PD-1双抗体联用进一步延长了患者的生存期，中位OS达到了14.07个月。

上述结果提示，在合并脑转移的晚期黑色素瘤患者中，伽马刀联合免疫检查点抑制剂或MAP激酶抑制剂使患者获得了前所未有的生存获益，并再一次证实了免疫检查点抑制剂的长效性特点。