美国MD安德森癌症中心Wei等报告的研究提示，抗CTLA-4和抗PD-1免疫阻断所激发的免疫效应各具不同的细胞机制。(Cell. 2017年8月9日在线版)

免疫检查点抑制剂(ICB)在部分患者中可产生持续的抑瘤效应，但目前尚缺乏对于其潜在机制的深入了解。研究团队采用质谱流式细胞技术，对黑色素瘤患者及黑色素瘤小鼠模型中浸润至肿瘤微环境的免疫细胞进行了单细胞多参数检测。

结果显示，PD-1抗体主要诱导特异性的耗竭型CD8阳性T细胞亚群的扩增;而CTLA-4抗体在诱导耗竭型CD8阳性T细胞亚群扩增的同时，还可诱导ICOS+Th1样的CD4阳性T细胞亚群扩增。

(编译 李婧婧 审校 张晓实)

中山大学附属肿瘤医院 张晓实教授述评：

2011年4月，美国FDA批准CTLA-4特异性抗体Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤，Ipilimumab成为第一个上市的免疫检查点抑制剂。2014年，日本和美国相继批准PD-1特异性抗体Nivolumab和Pembrolizumab上市。2016年6月，美国批准PD-L1特异性抗体Atezolizumab上市。2017年美国还批准PD-L1抗体Avelumab和Durvalumab上市。

迄今为止，PD-1和PD-L1抗体获得的适应证包括晚期黑色素瘤、头颈鳞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、默克尔细胞癌和微卫星不稳定(MSI-H)实体瘤，而CTLA-4抗体Ipilimumab的适应证仅为晚期黑色素瘤和高危复发黑色素瘤。与PD-1抗体相比，Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的有效率低，免疫相关不良反应的发生率高。人们不禁要问，CTLA-4抗体有可能被PD-1/PD-L1抗体取代吗?

该研究中研究者观察到PD-1抗体主要诱导特异性的耗竭型CD8阳性T细胞亚群的扩增，而CTLA-4抗体在诱导耗竭型CD8阳性T细胞亚群扩增的同时，还可诱导ICOS+Th1样的CD4阳性T细胞亚群扩增。既往观察到CTLA-4抗体还抑制Treg细胞和MDSC，促进T细胞浸润肿瘤组织，调节免疫记忆等。

该研究和既往关于CTLA-4抗体的研究提示，与PD-1/PD-L1抗体相比，Ipilimumab独特的临床价值体将体现在两方面：致敏性和长效性。

第一，致敏性。致敏性指CTLA-4 抗体改变机体免疫应答状态，从而提高其他治疗的有效性。例如：Ipilimumab单药有效率不如PD-1抗体，但Ipilimumab联合PD-1抗体治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、MSI-H结肠癌均提高有效率。再如，放疗的远隔效应(Abscopal effect)指放疗导致远离放射野的肿瘤被控制，单纯放疗的远隔效应发生率低于5%。如果放疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性坏死，而Ipilimumab改善抗原递呈效率，放疗联合Ipilimumab相当于制备肿瘤“原位疫苗”，从而可能显著提高放疗“远隔效应”的发生率。回顾性研究观察到Ipilimumab和PD-1抗体均提高放射治疗黑色素瘤脑转移的有效率。验证Ipilimumab是否促进放疗远隔效应的前瞻性研究正在进行中。此外，初步研究显示Ipilimumab提高肝动脉栓塞化疗治疗肝细胞癌的有效性。目前未能证实 CTLA-4抗体能使PD-L1抗体致敏。

第二，长效性。传染病预防接种的经验提示免疫应答可以长期控制疾病。动物实验提示，免疫长效性与下列因素有关：(1)靶向多个抗原，尤其是靶向肿瘤特异性抗原;(2)多种免疫应答机制参与，尤其是CD4阳性和CD8阳性T细胞的参与;(3)摧毁肿瘤细胞和肿瘤间质细胞;(4)诱导长期免疫记忆。CTLA-4抗体具备诱导长效免疫应答的分子基础。

Ipilimumab单药治疗使晚期黑色素瘤患者的10年生存率达17%，生存曲线在第5年进入平台期，称为生存曲线的拖尾现象。尚不清楚PD-1抗体的生存曲线是否会出现拖尾现象。大剂量Pembrolizumab(10 mg/kg)治疗晚期黑色素瘤患者的2年生存率为55%，而常规剂量Nivolumab(3 mg/kg)治疗晚期黑色素瘤的2年生存率为59%，Ipilimumab(3 mg/kg)的为45%，Ipilimumab联合Nivolumab的为64%，在短期内Ipilimumab的生存优势并不突出。值得注意的是，在Pembrolizumab治疗获得PR/SD的患者中，3年内45%的患者出现PD，20%出现脑转移。因此，随着随访时间的延长，Ipilimumab单药或联合PD-1抗体治疗的生存优势是否继续存在需要进一步观察。