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二甲双胍可增强免疫疗法疗效?
作者： 来源： 发布时间：2018-09-05
二甲双胍已被证实有抗肿瘤活性，并有维持高水平细胞毒性T淋巴细胞免疫监测的作用，不过二甲双胍在抗肿瘤免疫中的作用以及机制并不明确。新的研究发现，二甲双胍可通过降低PD-L1的稳定性和减少其膜定位，增加细胞毒性T淋巴细胞活性，二甲双胍与抗CTLA4免疫疗法联合应用有协同抗肿瘤效应。(Mol Cell. 2018, 71: 606-620.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2018.07.030)
PD-L1从基因转录翻译成蛋白，需要在内质网经过一系列糖基化修饰，糖基化可帮助蛋白折叠成正确的三维结构。二甲双胍可激活AMPK，使PD-L1蛋白195号位点丝氨酸(S195)磷酸化，不能正常糖基化并转运，PD-L1滞留在内质网，继而被降解。此前有研究者检测了二甲双胍治疗的17例乳腺癌患者，发现7例患者AMPK活性升高，其中6例PD-L1水平下降。小鼠实验证实，PD-L1修饰不能磷酸化的小鼠中，二甲双胍抗肿瘤作用效果很小。
尽管二甲双胍可作用于PD-L1通路，其他免疫检查点如CTLA-4作用通路还在控制之外，于是研究者尝试用二甲双胍联合CTLA-4抑制剂治疗，在乳腺癌、黑色素瘤和结直肠癌中取得较好效果，此外，早期实验显示，二甲双胍可降低非小细胞肺癌和结肠癌中的PD-L1水平。联合治疗小鼠的肿瘤负荷降低，存活率升高，细胞毒性淋巴细胞活性升高，同时体重正常，无肝肾损伤，可见联合疗法安全可靠。
(编译 王娜)
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