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转移性尿路上皮癌 免疫检查点抑制剂DANUBE研究折翼

作者: 来源: 发布时间:2020-10-13

英国伦敦大学玛丽女王学院Powles等报告,DANUBE未达到研究设定的两个主要终点。有必要进一步开展鉴别性研究,以便遴选出未接受过治疗的、或可自免疫检查点抑制剂单药或联合治疗中获益的转移性尿路上皮癌患者。(Lancet Oncol. 2020年9月21日在线版)

转移性尿路上皮癌患者标准的含铂一线化疗后,生存结局不良。为了评估Durvalumab联合或不联合Tremelimumab一线治疗转移性尿路上皮癌患者的总生存期,该项开放标签的、随机对照Ⅲ期研究(DANUBE)自23个国家/地区的224个学术研究中心、医院和肿瘤诊所入组未经治疗的、无法切除的、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(≥18岁,ECOG PS评分为0或1)。

患者等比分予Durvalumab 1500 mg q28单药,Durvalumab 1500 mg联合Tremelimumab 75 mg q28最多4剂继以Durvalumab 1500 mg q28维持,或标准化疗(吉西他滨联合顺铂;吉西他滨联合卡铂,视顺铂适用性而定)最多6个周期,并根据顺铂适用性、PD-L1状态、肝转移、肺转移或肝肺联合转移来分层。

共同的主要终点为PD-L1高表达患者中Durvalumab单药与化疗的总生存,以及在意向性治疗人群中Durvalumab联合Tremelimumab与化疗的总生存。

结果显示,2015年11月24日至2017年3月21日,Durvalumab组、Durvalumab联合Tremelimumab组和化疗组分别随机入组患者346例、342例和344例。至2020年1月27日数据截止,所有患者对生存期的中位随访时间为41.2个月(IQR:37.9~43.2个月)。在PD-L1高表达人群中,Durvalumab组(209例)的中位总生存期为14.4个月(95%CI 10.4~17.3个月),化疗组(207例)为12.1个月(95%CI 10.4~15.0个月;HR=0.89,95%CI 0.71~1.11,P=0.30)。

在意向性治疗人群中,Durvalumab联合Tremelimumab组的中位总生存期为15.1个月,化疗组为12.1个月(HR=0.85,95%CI 0.72~1.02,P=0.075),Durvalumab单药不优于化疗,中位OS为13.2个月(HR=0.99,95%CI 0.83~1.17)。

在PD-L1高表达患者中开展的二次分析显示,Durvalumab联合Tremelimumab相对化疗改善了中位OS(17.9个月;HR=0.74,95%CI 0.59~0.93),里程碑分析显示Durvalumab联合Tremelimumab的1年生存率(63% vs. 51%)和2年生存率(44% vs. 29%)均有改善。Durvalumab单药治疗PD-L1高表达者的中位OS为14.4个月,而含铂化疗的为12.1个月(HR=0.89,95%CI 0.71~1.11,P=0.30)。

Durvalumab单药组最可能疾病进展,且为最佳缓解(ITT人群为53%,PD-L1高表达人群为51%),而化疗组仅18%~20%。Durvalumab联合Tremelimumab组中ITT人群和PD-L1高表达人群分别有42%和34%的患者以疾病进展为最佳缓解。ITT人群,Durvalumab单药组、Durvalumab联合Tremelimumab组和化疗组的中位PFS分别为2.3个月、3.7个月和6.7个月;在PD-L1高表达组则分别为2.4个月、4.1个月和5.8个月。

在ITT人群和PD-L1高表达人群中,化疗者的总缓解率(ORR)最高,分别为49%和48%,完全缓解率分别为6%和7%;Durvalumab联合Tremelimumab治疗者的ORR分别为36%和47%,完全缓解率分别为8%和12%。Durvalumab单药的ORR最低,在ITT人群中为26%,在PD-L1高表达人群中为28%,完全缓解率分别为8%和10%。

在安全集,Durvalumab组3~4级治疗相关不良事件发生率为14%,Durvalumab联合Tremelimumab组为27%,化疗组为60%;Durvalumab组最常见的、治疗相关的3~4级不良事件为脂肪酶升高(7例,2%),Durvalumab联合Tremelimumab组也为脂肪酶升高(16例,5%),化疗组为中性粒细胞减少(66例,21%);重度的治疗相关不良事件依次发生30例(9%)、78例(23%)和50例(16%);研究药物所致死亡分别为2例(1%,急性肝衰竭和肝炎)、2例(1%,脓毒症性休克和肺炎)和1例(<1%,急性肾损伤)。

研究者表示,如果在PD-L1阳性患者中联合用药,该研究将获得阳性结果;但不能这样做。虽然化疗在初步的疾病控制方面更优,但Durvalumab单药以及联合Tremelimumab与长期的持续缓解相关。另有瑞士学者Cathomas表示,符合铂类标准的患者先接受化疗,有缓解者或病情稳定者应继续应用最近FDA批准的抗PD-L1药物Avelumab维持治疗。

(编译 李肇惠 王成武)