《新英格兰医学杂志》(NEJM)与ESMO同期正式发表ADAURA研究结果，表明ⅠB~ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者完全切除术后，使用奥希替尼显著延长无病生存期(DFS)。广东省人民医院吴一龙教授为论文并列第一作者和通讯作者，中国医学科学院附属肿瘤医院赫捷教授、上海交通大学附属上海胸科医院陆舜教授也是主要作者。

ESMO年会上，ADAURA研究的CNS复发部位分析结果以LBA形式公布，研究全文在《新英格兰医学杂志》上同步发表。(摘要号 LBA 1)

这也是继2015年AURA、2016年AURA3，2017年FLAURA和2019年FLAURA OS结果之后，奥希替尼第5次问鼎NEJM。奥希替尼在短短5年时间，迅速实现了从后线到一线，再到辅助治疗的多个角色转型，成为药物研发布局的成功典范。奥希替尼以46%的2年DFS率提高(90% vs. 44%;HR=0.17)的绝对优势大获全胜，也使得争议多年的靶向药物能否用于辅助治疗的问题尘埃落定。

该研究入组ⅠB~ⅢA期EGFR突变早期NSCLC患者，在术后接受或不接受辅助化疗之后，序贯奥希替尼或安慰剂辅助治疗持续3年。既往公布的研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了Ⅱ~ⅢA期患者的中位无病生存期(DFS，未达到 vs. 20.4个月，P<0.0001)，降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR=0.17)，达到主要研究终点。

在本次ESMO大会上，ADAURA研究进行脑转移相关数据的亚组结果报道。经过22个月的中位随访时间，数据显示，奥希替尼组有更少的脑病灶复发率(1% vs. 10%)。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月(HR=0.18，P<0.0001)。

ADAURA研究是首个在全球范围内开展的EGFR TKI对比安慰剂辅助治疗的Ⅲ期临床研究，也是首个三代EGFR TKI辅助治疗的大样本研究。研究入组了682例完全切除术后的ⅠB~ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者，无论接受辅助化疗与否均可入组，分别接受奥希替尼(339例)和安慰剂(343例)，主要终点为Ⅱ~ⅢA期患者的DFS。次要终点为ⅠB~ⅢA期患者的DFS、OS和安全性。基于奥希替尼突破性的疗效，研究结果提前揭盲并在2020年ASCO年会上首次报告初步结果。

刚刚公布的最新研究结果显示，Ⅱ~ⅢA期患者2年DFS率分别为90%和44%(HR=0.17，99.06%CI 0.11~0.26，P<0.001);在总人群中，2年DFS率分别为89%和52%(HR=0.20，99.12%CI 0.14~0.30，P<0.001)。2年时，奥希替尼组和安慰剂组分别有98%和85%的患者仍然生存，且未出现中枢神经系统(CNS)转移(HR=0.18，95%CI 0.10~0.33)。在药物安全性方面也获得了和奥希替尼以往研究一致的数据，≥3级的不良事件较其他TKI略低。

(编译 王艳平 程旭)

研究者说

ADAURA研究未采用以往研究中靶向头对头化疗的设计方式，而是遵循治疗，根据分期先给予患者辅助化疗后再行奥希替尼或安慰剂辅助治疗，这种设计方式对更好地明确靶向辅助获益人群更为有利。结果显示2年DFS率在ⅠB、Ⅱ和ⅢA期是一致的，这也使得ADAURA成为全球第一个在ⅠB~ⅢA期NSCLC患者中都有DFS显著获益的临床研究，进一步扩大了TKI辅助治疗的适用人群。

ADAURA在以往研究结果的基础上，延长了辅助用药的时间，所有患者都接受了3年的奥希替尼治疗。目前还没有充分证据提供最佳用药时长。奥希替尼的中位持续暴露时间长达22.5个月，DFS的获益可能与用药时长有关。延长辅助治疗的时间或许是未来治疗的趋势。

ADJUVANT研究的术后复发模型显示吉非替尼最常见的首次远处转移部位为CNS。以往有研究显示、低剂量奥希替尼就可穿透血脑屏障，在中枢神经系统广泛分布;在AURA3和FLAURA研究中，奥希替尼也显示出了非常好的颅内疗效。本次ADAURA在ESMO公布的CNS数据显示在2年时，奥希替尼组和安慰剂组分别有98%和85%的患者仍然生存且未出现CNS转移，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到，而安慰剂组CNS中位DFS为48.2个月。

随着ADAURA的成功，全球或将开启EGFR TKI辅助治疗的全新时代。奥希替尼辅助治疗的耐药机制、复发模式、DFS能否转化为OS获益等问题仍需更长时间和进一步探索来解答。