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重磅研究KEYNOTE-590 食管癌免疫治疗突破性进展

作者: 来源: 发布时间:2020-10-13

会上,免疫治疗在消化系统肿瘤的治疗中大放异彩。食管癌领域最重磅级研究——Keynote-590研究在会上以口头报告的形式公布。研究显示,帕博利珠单抗联合化疗一线治疗可为晚期食管癌患者带来显著的生存获益。(摘要号 LBA 8)

Keynote-590研究是一项探索帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、随机、对照、双盲、Ⅲ期临床研究,旨在探索帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合单纯化疗作为食管癌一线治疗的疗效,化疗方案为5-FU联合顺铂,分层因素为地域(亚洲对比非亚洲区域)、病理类型(腺癌对比鳞癌)及ECOG评分(0分对比1分)。主要研究终点为OS和PFS,次要研究终点是客观有效率(ORR,RECIST v1.1)。

研究入组749例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者,其中食管鳞癌548例。患者随机分配至帕博利珠单抗200 mg q3w(至多35个周期)联合化疗(简称P+C组,373例)、或安慰剂+化疗(简称C组,376例)。两组在基线临床病理特征方面基本均衡,亚洲区域患者均在52.4%~52.5%,鳞癌患者占72.9%~73.5%,PD-L1 CPS≥10的比例在49.9%~52.4%。

在总体人群中,P+C组的生存时间明显优于C组,中位总生存时间(mOS:12.4个月 vs 9.8个月,P < 0.0001,HR=0.73,95%CI 0.62~0.86)。进一步分析CPS≥10的患者中,P+C组的生存优势更加显著(13.5个月 vs 9.4个月,P<0.0001,HR=0.62,95%CI 0.49~0.78)。

亚组分析显示,食管腺癌亚组中,P+C组患者的生存时间对比C组有一定延长,但差异未达显著性(HR=0.74,95%CI 0.54~1.02)。而在食管鳞癌亚组中,P+C组的生存获益显著优于C组(mOS:12.6个月 vs 9.8个月,P=0.0006,HR=0.72,95%CI 0.60~0.88);尤其在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌中,P+C组的获益优势更明显(13.9个月 vs 8.8个月,P<0.0001,HR=0.57,95%CI 0.43~0.75)。

在无进展生存(PFS)方面,所有人群、PD-L1 CPS≥10人群和食管鳞癌人群均达到研究终点,即在三个人群中,P+C组的PFS都显著优于C组(所有人群:mOS:6.3个月 vs 5.8个月,P<0.0001,HR=0.65,95%CI 0.55~0.76;PD-L1 CPS≥10人群:7.5个月 vs 5.5个月,P<0.0001,HR=0.51,95%CI 0.41~0.65;食管鳞癌人群,6.3个月 vs 5.8个月,P<0.0001,HR=0.65,95%CI 0.54~0.78)。

近期疗效方面,P+C组的客观有效率较高(45.0% vs 29.3%)、应答响应时间明显延长(8.3个月 vs 6.0个月,P<0.0001)。在治疗相关不良事件方面,两组间差别并不显著,P+C组对比C组为98.4% vs 97.3%;3级及以上治疗相关不良事件,P+C组对比C组为71.9% vs 67.6%;3级以上免疫介导的不良事件和输注反应,P+C组对比C组为7.0% vs 2.2%。

(编译 冯如)


北京大学肿瘤医院 沈琳教授述评

KEYNOTE-590研究显示,帕博利珠单抗联合化疗较化疗可以为包括ESCC、腺癌以及EGJ所有晚期食管癌患者带来OS、PFS、ORR和DOR的明显获益,这一大幅度的生存获益在所有患者中均有确切的体现。因此,这一联合治疗模式的优势是无可争议的,这项备受瞩目的研究能获得这一显著的疗效优势也在预料之中。

既往KEYNOTE-181及ATTRACTION-3研究探索发现,在晚期食管癌二线治疗中免疫单药治疗较化疗可明显提高OS,但未发现PFS方面的显著获益。在晚期食管癌患者中,免疫单药治疗和化疗可能的获益人群相当,或者前者更少,但是中位PFS通常是指50%的人群未发生疾病进展的时间,免疫治疗的“拖尾效应”比较明显,但在50%的时间节点,这一优势可能无法显现。此次,KEYNOTE-590研究联合了免疫治疗和化疗,在保证免疫治疗优势的同时,通过与化疗的联合产生协同作用,使更多患者获益,因此,mPFS有了显著的改善。研究结果显示,无论是mPFS、ORR这类近期疗效或是mOS这类远期疗效,帕博利珠单抗联合化疗均可为患者带来全面的生存获益。

食管鳞癌的治疗进展停滞多年,KEYNOTE-590研究结果的发布标志着免疫治疗在食管癌治疗领域的探索一飞冲天,引领了整个消化道肿瘤的免疫治疗发展。

回顾免疫治疗在晚期食管癌的循证之路,KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT研究分别探索了免疫单药治疗对比化疗二线治疗的疗效,三项研究聚焦人群存在明显差异。其中,KEYNOTE-181研究纳入了全球患者,亚组分析显示,亚洲人群的OS获益更加明显;ATTRACTION-3研究中约96%的患者为亚洲人群;而ESCORT研究纳入的是中国晚期食管鳞癌患者。似乎可以观察到,中国人群免疫治疗的获益优于其他亚洲人群,而亚洲人群的获益优于非亚洲人群。

KEYNOTE-590研究不仅纳入亚洲人群还有非亚洲人群。不同于亚洲人群,欧美人群中食管腺癌的发生率更高。研究同样纳入了部分胃食管结合部腺癌患者。OS和PFS的生存获益在亚洲和非亚洲人群、ESCC和腺癌不同的亚组中均有全面体现,其中,亚洲人群在OS(HR=0.64,95%CI 0.51-0.81)和PFS(HR=0.59,95%CI 0.47-0.73)方面的获益更为显著。

KEYNOTE-590研究中的化疗方案是兼顾鳞癌和腺癌的5-FU联合顺铂,在中国的临床实践中,化疗方案多采用更针对鳞癌的紫杉类联合顺铂,对于这一点差异,期待将来国内开展类似的临床研究。

KEYNOTE-590研究对临床实践的影响非常明确,毫无疑问必将改变全球食管癌治疗指南,如美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、ESMO指南、亚洲和中国临床实践指南等。研究显示,免疫联合化疗可将所有人群的死亡风险降低27%,而在ESCC PD-L1 CPS≥10的患者中更是降低了43%,较既往食管癌的临床研究有着明显优势,因此,研究结果的发布将全方位改变临床实践。

免疫治疗在食管癌中的应用类似于其他实体瘤,一线治疗疗效优于二线治疗,未来辅助治疗、甚至新辅助治疗的探索可能带来更大的临床获益。在疾病早期阶段,免疫耗竭状态的可能性更小,因此其对免疫治疗的反应更好,早期应用免疫治疗可带来更优的疗效。食管癌的治疗已经真真切切、全方位步入了免疫治疗时代,KEYNOTE-590研究作为首个晚期食管癌一线免疫治疗的探索,贡献巨大。