研究发现雄激素有抑制脑肿瘤作用

美国克利夫兰诊所Lee等研究发现，在脑肿瘤中，雄激素具有抑癌作用，与在其他器官中的促癌作用完全相反。缺失雄激素会放大脑内的神经炎症反应，异常激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，带来全身性T细胞功能障碍，导致全身性免疫抑制，显著加速脑肿瘤的进展，而补充睾酮可大幅降低患者死亡风险。（Nature. 2026年5月6日在线版）

研究者分析了58例高级别胶质瘤患者的肿瘤活检数据，发现50岁以上的男性患者肿瘤内T细胞数量显著低于50岁以下男性，而这一年龄依赖性规律在女性患者中并不存在。这与男性随年龄增长睾酮水平下降的生理现象高度吻合，暗示雄激素减少可能削弱脑肿瘤免疫监视。

为在动物模型中对此验证，研究者对小鼠进行手术去势后植入颅内胶质母细胞瘤，发现去势小鼠的生存期显著缩短，肿瘤体积也更大。这种效应具有部位特异性而非肿瘤类型特异性。无论是膀胱癌细胞还是黑色素瘤细胞，只要植入颅内，去势后的小鼠同样活得更短；而将同一批胶质母细胞瘤细胞皮下注射至躯干，去势反而延缓肿瘤生长。

对于胶质母细胞瘤小鼠，雄激素受体拮抗剂恩扎卢胺处理可缩短生存期；给去势小鼠补充外源性睾酮，则能逆转生存期的缩短，甚至对睾酮正常的小鼠额外给药，生存期也进一步延长。小鼠实验显示，雄激素是通过雄激素受体信号发挥脑肿瘤保护作用的。

为检验上述发现的临床意义，研究者分析了SEER-Medicare数据库的真实临床数据，发现同时接受睾酮补充和替莫唑胺化疗的胶质母细胞瘤男性患者（61例），中位总生存期为16个月，较仅接受替莫唑胺的患者（1272例，中位12个月）显著延长，死亡风险降低34%~38%。

研究者发现，在去势小鼠的脑肿瘤中，肿瘤细胞的增殖速率无变化，但凋亡标志物的水平下降，提示是肿瘤细胞死得更少而非长得更快。若用缺乏T细胞和B细胞的小鼠重复实验，发现去势不影响生存期，证明这一效应依赖于适应性免疫。

围绕胶质母细胞瘤小鼠的免疫分析结果表明，去势后，不论是肿瘤浸润T细胞，还是外周淋巴结和脾脏中的T细胞，分泌IFNγ和TNF等抗肿瘤细胞因子的能力均大幅下降；去势导致了系统性的T细胞功能障碍。

研究发现，去势小鼠血清中的皮质酮（活性糖皮质激素）显著升高，且这种升高在脑肿瘤存在时更为突出，而糖皮质激素是T细胞功能的抑制剂。若用糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮阻断这一信号，可显著延长去势胶质母细胞瘤小鼠的生存期，并恢复T细胞的细胞因子分泌能力。

机制上看，雄激素缺失导致小胶质细胞炎症小体过度激活，促炎细胞因子IL-1β/TNF大量表达和释放；下丘脑中增强的促炎细胞因子信号，导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴被异常过度激活，使得下丘脑神经细胞活性增加，并促使垂体大量分泌促肾上腺皮质激素；异常升高的促肾上腺皮质激素进入血液循环后，刺激肾上腺，导致具有强效免疫抑制作用的糖皮质激素（尤其是活性形式的皮质酮）在血清中的水平显著增加；激增的糖皮质激素主要作用于肿瘤微环境中髓系细胞（如巨噬细胞）上的糖皮质激素受体，打造免疫抑制微环境，进而引发全身性的T细胞功能障碍。

该研究显示，雄激素在脑肿瘤中扮演肿瘤抑制因子角色。其缺失会引发神经炎症放大→HPA轴亢进→糖皮质激素激增→髓系细胞介导的T细胞功能耗竭这一连串由肿瘤外在机制驱动的链式反应，最终通过破坏免疫系统的抗癌能力促进肿瘤进展。

该研究颠覆了此前将雄激素一概视为促肿瘤因子的传统认知，首次在机制层面阐明了雄激素在脑肿瘤中发挥免疫保护作用，而非免疫抑制作用角色的生物学原理。在临床层面，为老年男性胶质母细胞瘤患者的睾酮补充疗法提供了生物学依据，同时也提醒临床医生警惕针对脑肿瘤患者盲目套用雄激素剥夺策略的潜在风险——尤其在脑转移患者中。

（编译 李允熙）