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晚期肝细胞癌 卡博替尼联合阿替利珠单抗疗效可期

发表时间:2022-07-25

    美国UCSF海伦·迪勒家庭综合癌症中心Kelley等报告的一项多中心、开放标签、随机化、Ⅲ期临床试验(COSMIC-312)显示,卡博替尼加阿替利珠单抗可能是晚期肝细胞癌患者的一种治疗选择,但还需要进一步的研究。(Lancet Oncol. 2022年7月4日在线版)

    卡博替尼联合检查点抑制剂在实体肿瘤中已显示出临床活性。COSMIC-312试验评估了卡博替尼+阿替利珠单抗对比索拉非尼作为晚期肝细胞癌一线全身治疗的疗效。

    COSMIC-312是一项开放标签、随机、Ⅲ期临床试验,在32个国家的178个中心招募了年龄在18岁及以上的晚期肝癌患者,这些患者不能接受治愈性治疗或局部治疗,既往未接受全身抗癌治疗。纤维板层癌、肉瘤样肝细胞癌或合并肝细胞-胆管细胞癌的患者不符合条件。允许肿瘤累及包括门静脉在内的主要血管。

    根据RECIST v1.1,患者需要有可测量的疾病,巴塞罗那临床肝癌分期为B期或C期的疾病,ECOG PS评分为0或1,良好的器官和骨髓功能,以及Child-Pugh A级。如果在随机分组前超过28天,则允许既往切除、肿瘤消融、放疗或动脉化疗。

    患者被按照2︰1︰1的比例随机分配口服卡博替尼(40 mg,每日1次)加阿替利珠单抗(1200 mg,每3周)、单药索拉非尼(400 mg,每日2次)或口服单药卡博替尼(60 mg,每日1次)。随机分组时按疾病病因、地理区域、有无肝外疾病或大血管侵犯进行分层。

    双重主要终点是随机分配给卡博替尼+阿替利珠单抗或索拉非尼联合治疗的前372例患者(ITT人群)中按照RECIST 1.1评估的无进展生存期,以及所有随机分配到卡博替尼+阿替利珠单抗或索拉非尼的总生存期(ITT人群)。该研究报告了无进展生存期和同期的中期总生存期分析。该试验已在网站注册,编号为NCT03755791。

    数据截止时(2021年3月8日)的分析包括2018年12月7日至2020年8月27日随机分配的前837例患者,分别接受卡博替尼+阿替利珠单抗(432例)、索拉非尼(217例)或单药卡博替尼(188例)。在可供无进展生存分析的ITT人群和ITT总人群中,中位随访时间分别为15.8个月(IQR:14.5~17.2个月)和13.3个月(IQR:10.5~16.0个月)。

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    联合治疗组的中位无进展生存期为6.8个月(99%CI 5.6~8.3个月),索拉非尼组中位无进展生存期为4.2个月(99%CI 2.8~7.0个月;HR=0.63,99%CI 0.44~0.91,P=0.0012)。联合治疗组的中位总生存期(中期分析)为15.4个月(96%CI 13.7~17.7个月),索拉非尼组的中位总生存期为15.5个月(96%CI 12.1个月~不可测;HR=0.90,96%CI 0.69~1.18,P=0.44)。

    最常见的3~4级不良事件是丙氨酸转氨酶升高(联合治疗组9%,单药索拉非尼组3%,单药卡博替尼组6%)、高血压(9% vs. 8% vs. 12%)、天冬氨酸转氨酶升高(9% vs. 4% vs. 10%)、以及手足红肿感觉障碍(8% vs. 8% vs. 9%);联合治疗组有78例(18%),索拉非尼组有16例(8%)患者,单药卡博替尼组有24例(13%)患者发生严重的治疗相关不良事件。

    联合治疗组有6例(1%)患者(脑病、肝衰竭、药物性肝损伤、食管静脉曲张出血、多器官功能障碍综合征和肿瘤溶解综合征),索拉非尼组有1例(<1%)患者(全身健康状况恶化),单药卡博替尼组有1例(<1%)患者发生治疗相关的5级事件(胃肠道出血)。

    (编译 欧若兰)