南京天印山医院秦叔逵教授等报告的CARES-310试验最终分析显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼，继续显示出具有临床意义的生存改善，且安全性可控。延长的随访期进一步确认了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的获益-风险特征，支持该联合方案作为不可切除肝细胞癌新的一线治疗选择。（Lancet Oncol. 2025; 26: 1598-1611.）

Ⅲ期CARES-310试验的初步分析表明，在不可切除的肝细胞癌的一线治疗中，与索拉非尼相比，抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合口服血管内皮生长因子受体2抑制剂阿帕替尼，在无进展生存期（初步分析）和总生存期（中期分析）方面均有显著改善。在此报告总生存期的最终分析结果，并更新无进展生存期、次要疗效终点及安全性数据。

该项随机、开放标签、国际多中心Ⅲ期试验在13个国家和地区的95个研究中心进行。符合条件的患者年龄≥18岁，患有不可切除或转移性肝细胞癌，既往未接受过全身治疗，且EGOC PS评分为0或1。

受试者被按1∶1的比例随机分配，接受卡瑞利珠单抗（200 mg，静脉给药，每2周一次）联合阿帕替尼（250 mg，口服，每日一次），或索拉非尼（400 mg，口服，每日两次）。主要终点是由盲态独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估的无进展生存期，以及在意向治疗人群中评估的总生存期。安全性在所有接受过至少一剂研究药物的患者中进行评估。该研究已完成。

2019年6月28日至2021年3月24日，共543例患者（457例为男性，450例为亚洲人）被随机分配至卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组（272例）或索拉非尼组（271例）。在2023年6月14日的最终分析时，卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组的中位随访时间为22.1个月，索拉非尼组的为14.9个月。

卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组的中位总生存期为23.8个月，索拉非尼组的为15.2个月（HR=0.64，95%CI 0.52~0.79，单侧P<0.0001）。卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组的中位无进展生存期为5.6个月，索拉非尼组的为3.7个月（HR=0.54，95%CI 0.44~0.67，单侧P<0.0001）。

最常见的3级或4级治疗相关不良事件是高血压（卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组104例 vs. 索拉非尼组40例）、掌跖红肿综合征（33例 vs. 42例）、天冬氨酸氨基转移酶升高（47例 vs. 14例）和丙氨酸氨基转移酶升高（38例 vs. 8例）。卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组有69例（25%）报告了治疗相关的严重不良事件，索拉非尼组有18例（7%）。两组各有1例治疗相关死亡（卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组为多器官功能障碍综合征，索拉非尼组为呼吸衰竭和循环衰竭）。

研究解读

CARES-310研究也是迄今首个且唯一达到PFS和OS双终点的免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂药物一线治疗晚期肝细胞癌的全球Ⅲ期研究，为晚期肝癌患者提供了新的一线治疗选择。

在作用机制方面，阿帕替尼作用靶点广泛，不仅能像大分子抗血管生成药物那样通过强效抑制VEGF通路来“饿死”肿瘤，还能抑制PDGFR、c-Kit等靶点，从更多维度去调控肿瘤微环境，为PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗发挥作用创造了更有利的条件。

在安全性方面，多数中国肝细胞癌患者有肝硬化背景，而一些大分子抗血管生成药物方案会明显增加患者的出血风险。对于该类患者，小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫方案的安全性更好，可被视为首选。 （编译 王志峰）