美国纽约大学医学院Najar等报告研究显示，肠道中的分节丝状菌（SFB）能激活肿瘤特异性17型辅助性T细胞（TH17），在免疫检查点抑制剂（ICB）治疗下能浸润肿瘤，并转分化为促炎的TH1样细胞。这些细胞能重塑肿瘤微环境，通过高水平促炎细胞因子促进CD8阳性T细胞募集、扩增和效应功能，使ICB对黑色素瘤等肿瘤的杀伤力提升3倍，为全球40%对免疫治疗无效的肿瘤患者带来新希望。（Nature. 2026年1月14日在线版）

尽管特定的细菌分类已被证实与肿瘤患者对ICB治疗的积极临床反应有关，但其中机制仍不明确。目前猜测包括微生物产物，如代谢产物和固有受体配体，可能会重编程髓系细胞，从而降低抗原呈递的激活阈值，促进肿瘤反应性T细胞的激活。另一种可能性是，识别共生菌（微生物相关抗原，MAA）与肿瘤（肿瘤相关抗原，TAA）之间共享抗原的T细胞，在治疗中被激活，从而增强抗肿瘤免疫反应。肠道共生菌能否通过诱导特定的T细胞反应来促进抗肿瘤免疫有待探讨。

基于SFB能稳定定植于无特定病原体（SPF）小鼠肠道内，并能引发强烈且特征明确的CD4阳性T细胞应答，研究者选择SFB作为肠道共生菌的研究对象，改造B16-F10黑色素瘤细胞，使其表达SFB特异性抗原，接种给小鼠，并给予抗PD-1治疗。

有SFB定植的小鼠，在接受抗PD-1治疗后，肿瘤的生长受到显著抑制；无SFB定植的小鼠中，抗PD-1治疗几乎无效。在携带SFB菌群的小鼠中，肿瘤体积缩小率达72%，而无该菌群的小鼠仅28%。在改造的肺癌和结肠癌细胞中，也观察到类似现象。这种差异源于SFB诱导的TH17细胞“变身”能力：它们从肠道出发，穿越全身，在肿瘤微环境中转化为具有强大杀伤力的TH1样细胞。

对小鼠免疫细胞组成分析显示，SFB定植显著改变了肿瘤内T细胞组成。SFB小鼠的肿瘤中CD4阳性T细胞比例明显增加，其中包括由肠道诱导的TH17细胞，它们在肿瘤微环境中逐渐转分化为TH1样表型，分泌促炎细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）。肿瘤中的CD8阳性T细胞数量和效应功能增强，表现为颗粒酶B和IFN-γ水平升高。

进一步四聚体检测和T细胞受体（TCR）克隆分析表明，这些肿瘤浸润的CD4阳性T细胞与肠道SFB特异性克隆高度重叠，提示它们最初在肠道被细菌抗原激活，随后迁移至肿瘤并发生表型重编程。对照实验显示，若肿瘤不表达相应的SFB抗原，上述免疫增强效应消失。这表明，肠道细菌与肿瘤之间存在共享抗原的交叉免疫，菌群诱导的T细胞能进入肿瘤并参与抗肿瘤反应。

基因谱分析发现，SFB诱导的“改造T细胞”能同时启动三重攻击：代谢重编程，上调Prf1、Klrc1等基因，使CD8阳性T细胞持续杀伤能力提升5倍；炎症风暴，分泌IFN-γ水平达常规T细胞的8倍，激活巨噬细胞“吃掉”肿瘤细胞；免疫记忆建立，形成Cxcr6阳性记忆T细胞，使治愈小鼠对肿瘤再攻击产生100%抵抗力。

转录组分析显示，SFB定植使肿瘤中的T细胞群整体呈现炎症性和效应性增强的基因表达谱。使用抗体单独耗尽CD4或CD8阳性T细胞时，会失去上述抗肿瘤效果，且CD4阳性T细胞耗尽时，CD8阳性T细胞表现出明显功能受损。提示CD4与CD8阳性T细胞的协同作用是抗PD-1治疗成功的必要条件，前者提供了免疫激活和肿瘤微环境重塑，后者执行对肿瘤细胞的直接杀伤。

研究者通过检测SFB定植小鼠肿瘤浸润T细胞是否表达白介素-17A（IL-17A）确认这些T细胞的来源。这些T细胞确表达IL-17A，这是TH17的标志性细胞因子，提示其确来自于肠道中的TH17，进入肿瘤发生转分化后仍保留表达特征。无SFB定植的小鼠，定植SFB显著增加了肿瘤中表达IL-17A的肿瘤浸润T细胞的比例。

利用基因敲除或抗体阻断IL-17A时，抗PD-1治疗的抗肿瘤效果显著减弱，肿瘤中的CD8阳性T细胞募集和活化明显下降，进一步证实了TH17的核心中介作用。

实验揭示了一个关键治疗窗口：在肿瘤植入后第8~12天补充SFB菌群，抑瘤效果达最佳（肿瘤体积缩小68%）。超过19天后补充，效果骤降至23%。这提示临床可能需要在免疫治疗初期同步调节肠道菌群。

研究者尝试探讨另一种肠道共生菌肝螺杆菌，能否促进抗肿瘤免疫，该菌也在此前研究中被发现可在肠道中诱导免疫反应。但小鼠接种了表达肝螺杆菌抗原的肿瘤细胞后，抗PD-1治疗效果在有和没有肝螺杆菌定植的小鼠中并无差异，也未出现显著促炎性T细胞浸润或CD8阳性效应T细胞活化，提示并非所有肠道共生菌均有促进抗肿瘤免疫作用。

该研究为“微生物辅助免疫治疗”提供了新方案：菌群检测，开发SFB特异性MHCⅡ四聚体试剂，提前筛查患者肠道菌群状态；精准补充，设计含SFB的定向益生菌制剂，与PD-1抑制剂联用；细胞疗法，培养改造T细胞进行过继转移，突破菌群依赖性治疗。

该研究证实，肠道菌群能通过抗原模拟和T细胞可塑性增强ICB治疗的效果，但依赖于特定共生菌，如SFB。未来需在人体试验中验证SFB的安全性和可行性，长期使用SFB是否引发自身免疫需观察。研究者正在开发“菌群芯片”，可快速检测患者肠道内是否含有类似SFB功能的菌群。预计2027年进入临床试验阶段。

（编译 张璇）