会上，两项神经内分泌肿瘤(NETs)研究的研究者向公众公布了初步结果：研究均为阳性结果，为NETs的治疗带来了突破。其中一项为美国M.D.Anderson癌症中心著名NET专家James YAO领衔的RADIENT-4研究，另外一项研究为NETTER-1研究。

RADIENT-4研究

RADIENT-4研究是针对来源于肺和胃肠道的非功能性、转移性/晚期NETs，验证mTOR抑制剂靶向药物依维莫司(Everolimus)的疗效和安全性的全球III期RCT，主要研究终点为PFS。2012年4月至2013年8月，302例患者按照2:1分组随机接受依维莫司或安慰剂治疗。根据研究者YAO教授在新闻发布会上公布的资料，研究达到了主要终点，是阳性试验。与安慰剂对比，依维莫司显著改善了这类NETs患者的PFS(中位PFS延长2.8倍，约7.1个月，HR 0.48，P<0.0001);由于随访时间不够，最终OS结果尚未得到，但现有资料已经显示依维莫司组死亡风险降低36%(HR=0.64，P<0.037)。

Yao教授认为，“虽然我们已知依维莫司可延缓胰腺NET的生长，但该项研究首次让我们看到依维莫司对其他部位起源的NET也有效，有望成为胰腺NET或肺NET的新治疗选择。”

NETTER-1研究

NETTER-1研究针对的是来源于中肠的转移性/晚期NETs，而且已经接受过生长抑素类似物(SSA)治疗的患者，1:1随机分组后接受现时的标准治疗长效奥曲肽(LAR)，或LAR联合177Lu-DOTATATEPRRTs(177Lu标记的生长抑素类似物多肽介导的放射性核素治疗)，后者治疗简称Lutathera，主要机理是将放射性核素117Lu结合到SSA多肽上，后者可以结合到肿瘤细胞表面的多肽受体，从而对肿瘤实行靶向攻击。NETTER-1研究的主要终点是PFS。

根据来自法国的研究者Ruszniewski教授在新闻发布会公布的结果，Lutathera联合奥曲肽LAR显著延长了PFS和ORR，研究达到了主要终点，是阳性结果。对照组的中位PFS为8.4个月，而研究组的中位PFS则尚未达到(P<0.0001);对照组的ORR为3%，而研究组则为19%(P<0.0004)。

解读：RADIANT-4研究的经验及不足

西班牙马德里Ramón y Cajal大学医院的Enrique Grande对研究结果做如下评述。本研究可取之处为：该研究是针对非胰腺无功能性神经内分泌肿瘤患者开展的、经过充分设计的、随机对照临床研究，在PFS方面依维莫司优于安慰剂;依维莫司是第一个在肺神经内分泌肿瘤的随机研究中显示出显著疗效的药物;无新发安全性事件。尽管尚无统计学意义，但依维莫司已显示出延长OS的趋势。

经过RARIANT-1、2、3研究，现在RADIANT-4研究结果都支持在1、2级晚期进展性神经内分泌肿瘤中使用依维莫司，而不用考虑原发肿瘤的部位。但在依维莫司的显著疗效之外，医生们尚无法获取更多的信息，这与其他研究(如PROMID及SWOG S0518)中使用生长激素类似物的结果并不相符。

Grande对依维莫司是否应被推迟至生长抑素类似物治疗失败后才应用提出质疑。倘若如此，依维莫司单药是否优于生长抑素类似物联合依维莫司?本研究的不足之处在于未对患者进行生物标志物检测，也未进行相关的分子分型筛选，影像学变化同样不显著。Grande强调了影像学评估神经内分泌肿瘤复发的问题，并对有功能性肿瘤或肝脏肿瘤负荷较低，甚至预后好的患者依据肿瘤原发部位来分层的做法提出了质疑。

研究者指出，由于尚缺乏前瞻性数据，RADIANT-4研究是第一项大型的安慰剂对照、前瞻性Ⅲ期研究，因此依维莫司与安慰剂在治疗晚期非功能性神经内分泌肿瘤(包括肺和胃肠道)方面的优劣仍然面临挑战。研究者认为，这些研究结果的重要性在于得出了可指导临床实践倾向的数据，支持了依维莫司的疗效及安全性，在现有神经内分泌肿瘤的治疗方案中开辟了新天地。

 (编译 Lucifer)

解放军307医院消化肿瘤内科 贾茹教授述评：

神经内分泌瘤(NETs)一直作为一种少见病没有得到肿瘤医生的重视，但随着近年来发病率逐渐升高和极高的患病率，NETs开始得到越来越多的关注，随机对照的研究层出不穷。在今年的ESMO会议上公布了两项针对转移性NETs的III期随机对照的临床研究的结果，可谓是硕果累累。

转移性NETs的治疗包括症状控制和抗增殖。这两项III期研究的主要研究终点都是PFS，所以主要关注的都是抗增殖治疗。目前，对于胰腺神经内分泌瘤(pNETs)的治疗方案相对较多，包括生长抑素类似物(SSAs)、化疗以及靶向药物(包括舒尼替尼和依维莫司)，但对于胃肠(GI-pNETs)的患者目前有随机对照研究证实有效的只有SSAs类。

这两项研究为非pNETs的治疗开辟了一片新的领域。RADIANT-4证实靶向药物mTOR抑制剂依维莫司可以抑制肺和GI-NETs的肿瘤生长，并且耐受性良好。该研究使得依维莫司抗增殖的治疗对象扩展到了肺和胃肠胰NETs(GEP-NETs)。肽受体放射性核素治疗(PRRT)在欧洲等地应用已久，本研究用有力的数据证实，在中肠患者中，PRRT联合SSAs类的疗效优于单药SSAs。这是PRRT的第一个大样本的结果，期待今后可以扩展到如胰腺、胃肠道其他部分以及肺原发的NETs上。由于该治疗可以通过生长抑素受体显像预测疗效，有效率较高，虽然国内尚未开展此类治疗，但有了该研究结果的支持，相信在不久的将来我们的NETs患者也能有机会接受这类治疗。

虽然这两个研究结果并未让人感到意外，但弥补了GI-NETs和肺NETs治疗证据的严重不足，使得医生们今后面对NETs患者时更加有信心、有底气，因为我们手里又多了两样和肿瘤抗争的武器。