会上，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Jonathan Rosenberg等报告的国际多中心Ⅱ期临床研究(IMvigor研究)的结果显示，靶向PD-L1的新药Atezolizumab作为转移性尿路上皮癌(mUC)二线治疗时，可改善接受过以铂类为基础的、化疗后原本预后不良的mUC患者的临床获益。(摘要号 LBA21)

Atezolizumab通过靶向PD-L1的凋亡来调节免疫力，显示出了其在mUC治疗中的作用，这是目前很多其他治疗无法达到的。2014年美国FDA已批准Atezolizumab用于治疗表达PD-L1的mUC患者。

既往纳入非小细胞肺癌患者的临床研究显示，该药治疗患者的肿瘤体积缩小程度与其PD-L1的表达水平成正比。为了探索Atezolizumab对于局部进展的mUC患者的作用，IMvigor210研究纳入了316例患者，这些患者在接受以铂类为基础的化疗中出现了肿瘤进展。研究开始后，这些患者以21天为一个治疗周期，每个周期的第一日静脉注射Atezolizumab 1200 mg，直到无法获得临床获益。中位治疗时间为12周(0～46周)。

该研究的主要研究终点是总缓解率(ORR)，研究者通过改良的RECIST(1.1版)标准来评价;次要研究终点包括缓解持续时间(DoR)，无进展生存(PFS)率，总生存(OS)率和安全性。

在研究中心，通过SP142免疫组化(IHC)试验来评价肿瘤组织的PD-L1表达水平，通过基于抗体的SP142免疫组化试验来评价肿瘤细胞和免疫细胞(IC)的PD-L1表达状态。尽管如此，在研究中，患者和研究者都不知道患者自身的PD-L1表达状态。

治疗缓解率与PD-L1表达成正比

至2015年5月5日为止，共获得311例患者的数据以评价该药的疗效和安全性。基线信息显示，62%的患者ECOG PS评分为1分，所有患者的中位年龄为66岁，78%的患者为男性，31%的患者伴有肝转移。大部分患者都被重复治疗过，40%的患者曾接受过2次或2次以上的系统治疗，74%的患者接受过以顺铂为基础的化疗。

根据PD-L1在所有患者免疫细胞中的表达程度来评价研究结果。结果显示，所有患者的ORR明显改善，其中PD-L1高表达组患者的改善更明显。经改良版RECIST标准评价后，全体患者的ORR为15%(P=0.0058)，在IC 2/3亚组中，PD-L1表达少于5%的患者的ORR为18%(P=0.0004)，PD-L1表达≥5%的患者的ORR为27%(P=0.0001)。

总体而言，12例患者达到了完全缓解(CR)，35例患者达到部分缓解(PR)。此外，15例患者被观察到符合改良版RECIST评估的CR/PR，但未获证实。在中位随访时间24周时，所有患者的中位PFS为2.1个月。

在研究结束时，中位DoR仍未到达。尽管如此，在最小随访时间24周中，92%的缓解患者(47例患者中的43例)仍保持缓解状态。OS的具体数据未发布，但是PD-L1高表达患者的OS有改善。

66%的患者出现了治疗相关的不良反应事件(AE)，15%的患者出现了3～4级的治疗相关不良反应事件。最常见的不良反应事件是乏力(6例，2%)。3%的患者由于出现不良反应事件而终止了治疗。

或将改变未来二线治疗的格局

来自荷兰鹿特丹伊拉斯谟MC大学医学中心的Ronald de Wit教授对这一研究结果进行了讨论，并提到传统化疗作为mUC的二线治疗不是非常有效。在美国广泛使用的药物是多西他赛，而在欧洲某些国家长春氟宁更常用。将来的二线治疗是以PD-L1为靶点的Atezolizumab治疗，以PD-1为靶点的Pembrolizumab治疗及多西他赛联合以VERFR-2为靶点的Ramucirumab治疗。IMvigor 210研究中使用VENTANA PD-L1 (SP142) CDx试验提前测量了肿瘤浸润的免疫细胞，使用 IHC评分系统来评价了PD-L1的表达水平。该研究结果显示该药物很有应用前景，但是需要等待Ⅲ期研究(Imvigor和Keynote等研究)来进一步确认。此外，识别出可能受益的患者也很重要，De Wit教授希望IHC最终可以在这方面有所帮助。

综上，研究者总结，IMvigor 210研究是第一项探究PD-L1/PD-1靶向药物在mUC中应用价值的Ⅱ期临床研究。该药物用于以往未接受治疗或铂制剂不耐受患者的研究正在进行，是一项对比Atezolizumab和化疗的Ⅲ期临床研究。

这项研究已经到达其主要研究终点，包括之前接受过铂类药物治疗的患者的可耐受缓解率。研究数据显示免疫细胞更高PD-L1表达水平与更高的总缓解率、更长的生存期有关。

(编译 汤星星 审校 张宁)