进入21世纪，由于循证医学和分子生物学的发展，临床肿瘤学进展迅速，其中中西医结合也取得一些突出成果。本文介绍部分中西医结合方面的进展，探讨结合的可能途径和展望。

中西医结合治疗急性早幼粒细胞白血病是我们民族对世界医学的重大贡献

APL是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)中病情十分凶险的一种类型，20世纪80年代前病死率极高。由于APL有其独特的染色体异常，即t(15;17)，产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白，所以治疗效果与其他急性粒细胞白血病不同。

1980年王振义首先使用全反式维甲酸(all-transretinoic acid，ATRA)诱导分化治疗APL，初治APL患者完全缓解率(complete response rate，CR)可达90%左右。ATRA对肿瘤细胞的作用机制是通过促进APL细胞的分化、纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)的可能，成为治疗急性白血病成功的范例。同时，他带领其团队又揭示了APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398 bp，包含9个外显子和8个内含子。t(15;17)易位见于绝大多数APL患者，维甲酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因形成PML-RARα融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维甲酸受体的功能。RARα基因位于染色体17长臂21区带，其功能是核激素受体。维甲酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因。PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构、核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD(PML oncogenic domain)的结构中。POD在核中呈斑点状，数目15~20个。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中，PML也可能起重要作用。

在M3型AML(APL)中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位，即发生t(15;17)(q22;q21)。PML和RARα的相互易位造成以下后果：(1)PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用，抑制早幼粒细胞分化成熟;(2)PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少;(3)RARα正常时能与转录共抑制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1，N-CoR为核受体共抑制物，HDAC为组蛋白去乙酰化酶)结合。在生理剂量的维甲酸作用下，RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因。PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合，抑制RARα所调节的靶基因，抑制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治疗剂量下，维甲酸可降解PML-RARα。此外，维甲酸还可使共抑制复合物与RARα分离，进而募集共激活(coactivators)复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复，早幼粒细胞乃分化成熟。RTRA可诱导APL细胞分化诱导，但不能治愈APL。

上海王振义、陈竺团队与哈医大一院张亭栋团队及哈尔滨血液病肿瘤研究所马军团队等合作进-步验证和阐明了三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)治疗APL的机理。经过多年努力，在2000年提出治疗APL的“上海哈尔滨模式”，应用ATRA和ATO双诱导治疗APL，可使五年生存率提高到95%，从而使APL成为第一个可治愈的成人白血病。ATO作用于PML的APL致病蛋白，可使PML/RARα致病基因消失而达到临床治愈。开创了非化疗方案治愈APL的先例。研究表明低危APL口服ATO加ATRA的疗效与静脉ATO同样好。

这些成果被国内外学者临床试验所证实，“上海哈尔滨模式”也得到了国内外学者的一致认可，逐渐成为国际上治疗APL的金标准方案。王振义院士获得2010年度国家最高科学技术奖，同年12月10日国际小行星中心发布第77507号公报，将第43259号小行星永久命名为“王振义星”。2012年王振义和陈竺在美国获得第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖。最近，陈竺和两位法国科学家获颁2018年舍贝里奖，以表彰他们阐明APL的分子机理并开创革命性疗法。

这一研究是运用东方智慧使癌细胞“改邪归正”的生动实践，是中西医携手国际合作的成功范例，也是东西方文化交融汇聚的动人故事。