山东大学附属山东省肿瘤医院 李明焕 于金明

放疗界同仁一直致力于在早期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中更加合理应用和客观评价立体定向放疗(SBRT)，从今年ASTRO的4篇相关口头报道研究可以看出，以问题为导向的着力优化和完善。

一、早期NSCLC的SBRT和手术回顾性匹配分析对比

Kong(摘要号 16)报告了可比性很强的单一医疗中心SBRT和同一组外科医生手术治疗的长期总生存(OS)。虽然曾有多种类似配对分析报告，但大多数患者样本量不足100例。

该研究分析了2005~2015年cT1~2N0期的患者，或接受根治性手术，或接受SBRT。只有年龄在65岁以上的患者被纳入分析，在两家大医院接受同一组外科医生的手术治疗。使用对数秩检验进行组间OS比较。

Cox回归用于年龄、性别、种族、吸烟史、饮酒史、主要部位、侧向、T分期和组织学分级的单因素检验。单因素分析提示P<0.05的变量被用于倾向评分匹配分析，比较手术或SBRT对OS率的影响。

共有1244例cT1~2N0期NSCLC患者，774例65岁以上患者接受匹配分析，其中508例接受了手术，266例接受了SBRT。中位年龄73岁(65~96岁)，50%为男性，67%为T1期疾病。中位随访60个月。年龄(P<0.001)、性别(P=0.007)、原发灶所在肺叶(P<0.001)、组织学分级(P<0.001)和治疗方式(手术对比SBRT，P<0.001)在单变量分析中均与OS显著相关。

手术组和SBRT组患者的中位OS分别为81个月(95%CI 66~92个月)和37个月(95%CI 28~46个月)，1年、3年和5年生存率分别为85% vs. 83%、70% vs. 50%和58% vs. 29%(对数秩检验，P<0.001)。

研究者表示，这是目前文献中最大的一项匹配分析，表明手术治疗的老年患者(>65岁)的长期生存率明显高于SBRT，但尚需前瞻性随机研究予以验证。

既往一些报告显示SBRT和手术之间存在相似的存活率。但2017 ASTRO的共识认为SBRT短期疗效是比较确切的，但长期疗效，即>3年的疗效尚不清楚。因此推荐，对于T1~2N0期、不可手术的NSCLC患者，SBRT可以作为推荐治疗，尤其是年龄大或是合并有多种疾病的患者。

可手术的NSCLC患者，ASTRO指南认为：考虑SBRT者需要经过胸外科医生的评估，推荐多学科讨论(MDT);对于有常规手术风险的Ⅰ期NSCLC患者(如，可预见的手术死亡风险<1.5%)，不推荐SBRT在临床试验外替代手术治疗。

手术方式推荐为肺叶切除+系统纵隔淋巴结评估，亚叶切除可以在某些特殊情况下考虑选择。对于有高危手术风险的Ⅰ期NSCLC患者(如，无法耐受肺叶切除，但能耐受亚叶切除)，SBRT可以作为手术的替代治疗。

二、据肿瘤大小、组织学的个体化剂量能降低复发

Shiue等(摘要号 186)报道了依据肿瘤大小、组织类型等个体化给予放疗剂量的研究。该研究人群包括508例患者，在2000~2016年治疗了561个病灶，其中442例患者的482个病灶有完整的剂量学信息。主要终点是野内肿瘤控制、死亡、疾病进展，并评估受累肺叶内的局部控制。

结果显示，中位随访6.7年，3年的野内控制率、受累肺叶内控制率、总生存率和无进展生存率分别为88.1%、80.0%、49.4%和37.2%。大体肿瘤体积(GTV：每毫升体积，HR=1.01，P=0.0044)和组织学类型(P=0.0225)均与累及肺叶失败独立相关，GTV(HR=1.013，P=0.001)和GTV的辐射剂量(阈值为110 Gy，α/β=10[BED10]，HR=2.380，P=0.0084)均与野内失败独立相关。

对于鳞状细胞癌，较低的处方剂量与不依赖于GTV的野内控制不良相关(≤110 Gy BED10对比>110 Gy BED10：HR=3.621，P=0.0147;12 Gy×4或10 Gy×5对比18 Gy×3或20 Gy×3：HR=3.530，P=0.0447)。对于腺癌，使用上述剂量分组观察到的野内控制无差异(P=0.12和P=0.31)。

研究者认为：GTV大小、GTV剂量、组织学类型是影响受累肺叶内复发和野内复发的重要因素。对于常用的治疗鳞癌的SBRT处方剂量，其局部控制与剂量有关;在缺乏Ⅰ级数据指导管理的情况下，应该考虑使用GTV和组织学类型来个性化SBRT的辐射剂量;如果正常组织的毒性能耐受，鳞癌应避免使用较低的处方剂量(12 Gy×4或10 Gy×5)。

其实，既往研究提示组织学、肿瘤体积和辐射剂量可能分别作为SBRT后NSCLC复发的预测因子。然而，在选择SBRT剂量处方时是否应该独立考虑组织学尚不清楚。在2017年，Woody等发表了不同病理类型对SBRT治疗效果的影响。

多因素分析发现，鳞癌亚型(HR=2.4，95%CI 1.3~4.5，P=0.008)是预测局部复发的最重要的因素。较低的剂量(HR=0.99，P=0.008)及较高的BMI(HR=1.07，P<0.001)也与局部复发有关。SBRT治疗后鳞癌复发率明显高于腺癌或非特指型(not otherwise specified)NSCLC，3年的累积局部复发率分别为18.9%、8.7%和4.1%。

Gray’s检验发现，在180 Gy BED组，鳞癌和腺癌局部复发率没有统计学意义(P=0.33);但是100 Gy BED组，则有显著的统计学意义(P=0.021)，鳞癌患者(24.9%)的3年局部复发率显著高于腺癌患者(12.1%)。提示对总体人群有效的放射治疗方案可能在个体方面不能获得最优的结果，基于病理分型建立SBRT的不同剂量方案有可能提高治疗有效率。

三、预测远处转移和个体化给予辅助系统治疗

我们知道，对于早期NSCLC患者，SBRT通常能获得良好的局部肿瘤控制，但20%~30%的患者会出现区域失败和远处失败。远处转移是早期NSCLC术后和SBRT后主要的失败模式。对于术后大肿瘤的早期NSCLC患者，常推荐采用辅助全身治疗;但对于不可手术的早期肺癌患者，由于这一人群患者的并发症，一般并不使用辅助全身疗法，因此缺乏证据支持全身治疗联合SBRT的使用。随着免疫疗法的出现，其良好的耐受性使得人们对识别出可能获益的患者重新产生了兴趣。那么，哪些患者容易出现远处转移?系统治疗能否进一步改善预后?

Juloori(摘要号 20)开展了预测远处转移的研究，他们构建并经内部验证了预测模型，以预测早期NSCLC经SBRT治疗后远处转移的可能性;并行外部验证，以期对全身辅助治疗有所启示。他们选择自己研究中心2003~2017年SBRT治疗的早期NSCLC患者1002例，进行分析以开发模型。从来自外部机构的大型数据集确认737例患者用于模型验证队列。

探索阶段，评估了14个变量对远处失败的重要性、交互性和总体预测的能力。随后建立了一个竞争风险回归模型，利用似然比检验了明显的相互作用/非线性关系。然后执行反向变量选择，以简化为一个简洁的模型。用10倍交叉验证对最终模型的一致性概率(c指数)进行内部验证。

中位总生存期在内部建模组为1.71年，在外部验证组为1.92年。中位随访分别为18.3个月和21.1个月。在内部和外部队列中，1年远处转移发生率分别为16%和12.1%。结果表明肿瘤大小和PET SUV是最重要的预测远处失败的因子。PET SUV≥4.1对比<4.1时远处转移的1年累积发病率分别为18.5%和8.4%;肿瘤大小>3 cm对比≤3 cm时的1年累积发病率分别为26%和12.6%。远处转移的平均时间在建模组为0.86年，在验证组为1.1年。

最终模型包括肿瘤大小、组织学类型、PET SUV、年龄、KPS评分和吸烟情况，交叉验证c指数为0.62。Juloori等认为这一新的经验证的模型可以预测早期NSCLC患者SBRT后1年远处转移风险。在未来临床试验中，该模型可帮助确定分层治疗的患者亚群，帮助确定SBRT后辅助系统治疗的获益者，以减少远期失败和疾病相关死亡的发生率。

Kann(摘要号 19)则报道了系统治疗联合SBRT治疗早期NSCLC的回顾性分析结果，数据来自多个治疗中心。包括2006~2015年114个放疗中心内经SBRT治疗的活检证实为T1~3N0M0期的NSCLC患者。

分组定义为SBRT联合系统治疗组和仅采用SBRT组。各组特征经卡方、logistic回归等方法进行比较。采用多变量竞争风险回归分析局部失败(LF)、区域失败(RF)和远处失败(DF)。采用Kaplan-Meier法和Cox回归分析无进展生存和总生存。

结果显示，共纳入1328例患者，其中54例(4.1%)接受SBRT联合系统治疗。最常见的系统治疗方案是含铂双药(38例，70.4%)，其次是厄洛替尼(8例，14.8%)、单药化疗(3例，5.6%)或未知方案治疗(5例，9.3%)。与SBRT组相比，SBRT联合系统治疗组患者更年轻(中位年龄：71岁 vs. 78岁，P<0.001)，肿瘤更大(>2 cm：38.9% vs. 21.5%，P=0.003)，T分期更高(T2~3期：42.6% vs. 22.4%，P=0.001)。

生存患者的中位随访时间为24个月。与SBRT组相比，SBRT联合系统治疗组的DF率(3.7% vs. 13.0%，P=0.04)和RF率(0 vs. 10.4%，P=0.01)显著降低，但LF率(7.4% vs. 10.4%，P=0.48)无差异。

在多变量分析中，SBRT联合系统治疗与降低的DF(HR=0.22，95%CI 0.22~0.88，P=0.03)和总体失败(HR=0.34，95%CI 0.34~0.76，P=0.009)独立相关(未评价RF，因为SBRT联合系统治疗组没有区域复发);SBRT联合系统治疗有改善无进展生存的趋势(HR=0.72，95%CI 0.72~1.06，P =0.09)，但总生存期(HR:0.78，95%CI 0.78~1.18，P=0.24)无差异。SBRT联合系统治疗人群在肿瘤大小、T分期、体能状态评分、吸烟状况、组织学类型、年龄等方面进行倾向性评分匹配后，DF、RF、总失败率均降低(P<0.05)。

该研究表明，早期NSCLC患者在接受辅助性全身治疗的SBRT时，尽管更大、更高T分期肿瘤的复发率有所增高，但区域复发、远处转移和整体疾病控制均有所改善。目前正计划进行前瞻性研究，以评估这一假设在高风险亚群中的作用。

笔者认为，由于手术病理分期与临床分期间的不一致性，手术治疗与SBRT的对比研究很难完全匹配，SBRT面临很多挑战，相信随着技术的进步，SBRT从多方面将会更进一步优化和完善。

四、结语

今年ASTRO研究报道，结合既往SBRT针对肺癌的研究，提示综合考虑肿瘤大小、PET SUV、放疗剂量、病理类型等因素对于指导和优化SBRT(包括改善局控和远处转移)将会有帮助，还可能通过个体化的系统治疗(免疫、化疗等)进一步改善生存。