山东大学附属山东省肿瘤医院 李明焕 于金明

放射治疗是脑肿瘤不可或缺的重要/主要治疗手段。近年来，随着治疗技术和理念的进步，脑肿瘤患者的生存时间延长，人们对儿童脑肿瘤、低级别胶质瘤、脑转移瘤等放射治疗导致的认知功能障碍等更加关注，大量研究表明全脑放疗(WBRT)对生活质量(QOL)和认知功能(NCF)有影响，放疗后3~6个月时35%~52%患者出现认知功能下降，WBRT对情景记忆的影响最明显。

研究者们在减少放射性脑损伤方面做了大量工作，除了在放疗靶区、剂量、分割模式等方面进行探索外，在放疗技术角度方面也不断推出改良的放疗方案，其中避开海马(Hippocampal Avoidance)的全脑放疗技术(HA-WBRT)最受关注。

Memantine(美金刚)因能治疗血管性痴呆而可作为改善记忆功能的药物，Ⅲ期临床研究RTOG 0614结果显示，WBRT联合服用美金刚可降低17%的神经认知障碍概率，美金刚可维持更好的认知功能，特别是延迟发生认知减退的时间，能降低记忆、执行和处理速度下降的风险。

今年ASTRO中枢神经系统报道中放射治疗保护神经认知功能方面的内容依然是研究热点，有1篇LBA(Late-breaking Abstract)和3篇口头发言，从中可看出这方面研究的积极探索和面临的挑战。

Gondi(摘要号 LBA-9)报道了NRG CC001研究的初步结果，该研究为全脑照射加美金刚(WBRT+M)联合或不联合海马规避(HA-WBRT+M)的Ⅲ期试验，入组成人脑转移患者按递归分区分析(recursive partitioning analysis，RPA)级别以及既往行放射/外科手术等分层，随机分为WBRT+M组与HA-WBRT+M组;放疗方案为30 Gy/10 f。在基线、2个月、4个月、6个月和12个月时进行标准化的NCF测试。

主要终点是NCF失败的时间，定义为可靠变化指数下降，使用以下几种测试方法中至少一种：霍普金斯语言学习测试、修正测试、试题性测试或受控的口语词汇联想。使用累积发生率来评估NCF失败的时间(没有NCF失败的死亡被视为竞争风险)。

结果显示，从2016年7月到2018年3月，518例患者被随机分配。平均年龄为61.5岁。治疗组在基线特征上没有差异。3级毒性无差异(P=0.88)。生存患者的中位随访时间为6.1个月。6个月的NCF测试符合性为69%，12个月的为61%。治疗组的NCF总生存率(HR=1.13，95%CI 0.89~1.44，P=0.31)或颅内无进展生存率(HR=1.12，95%CI 0.90~1.39，P=0.33)基本无差异。

HA-WBRT+M组的NCF失败时间明显长。WBRT+M组与HA-WBRT+M组的NCF失败率分别为： 2个月时12.8%(95%CI 8.5%~18.0%)和11.2%(95%CI 7.1%~16.3%)，4个月时63.0%(95%CI 55.6%~69.5%)和53.7%(95%CI 46.1%~60.8%)，6个月时69.1%(95%CI 61.8%~75.3%)和58.0%(95%CI 50.2%~64.9%)。

校正分层因素后，HA-WBRT+M治疗(HR=0.72，95%CI 0.56~0.94，P=0.016)和年龄61岁(HR=0.61，95%CI 0.46~0.81，P=0.0006)均预测NCF失败持续时间更长。治疗组与年龄的交互作用不显著(P=0.67)。该研究结论证实，在WBRT期间，海马神经再生干细胞区域的规避照射保护了NCF，同时也实现了类似的颅内控制和生存。年龄和海马规避均可独立预测NCF。

但是，在海马规避时，其放射治疗的参数包括剂量限制等以及对神经毒性的评估等，都面临挑战。Gondi等提出的正常组织并发症概率(NTCP)模型提示，双侧海马区40%的剂量与治疗18个月后神经认知障碍有关。

Jaspers(摘要号 14)评估海马NTCP评估模型在低级别胶质瘤(LGG)人群中是否适用。该研究回顾性分析了EORTC-22033试验中放射治疗组内接受治疗的LGG患者。使用40%双侧海马受量计算NTCP值，并与观察到的神经认知结果进行比较。

模型性能通过受试者操作特征曲线下面积(AUC)和Brier分数来衡量。其中29例患者符合纳入标准。双侧海马40%受量平均EQD2Gy为39.8 Gy(34.3~44.4 Gy)。该模型预测22例患者的神经认知障碍风险超过99%。但此时只有5例患者出现恶化。

治疗前后ALVT-dr评分差异无统计学意义(平均分：9.28 vs. 9.83，P=0.48)。AUC为0.57，Brier得分为0.67，说明模型性能较差。研究者认为，在EORTC 22033试验中，海马NTCP模型没能准确预测18个月后接受放疗的LGG患者的神经认知障碍。该模型高估了这组患者18个月后神经认知功能恶化的风险。

还有两个口头报告研究了脑放射治疗后神经功能损伤的预测因素。Cramer等的TRAIT研究(摘要号 1023)是一项评估脑瘤放射治疗患者轻度认知损害的前瞻性纵向研究。结果显示，放疗后发生轻度认知功能损害的患者，在注意力和执行功能方面的基线得分低于那些保持正常认知的患者。

而放疗后认知功能损害等级与中枢前回、岛叶皮质、楔前叶皮质、胼胝体、扣带回、室下区和海马区的放疗剂量均显著相关(P<0.05)。脑内多个解剖区域与放疗后轻度认知障碍的发生发展呈剂量依赖性关系。

Huynh-Le等(摘要号 1024)探讨分次脑放射治疗后认知注意力和处理速度下降的剂量预测因子。结果显示，在右侧皮层下白质范围内30~40 Gy的受量范围预测放疗6个月后注意力/处理速度下降，胼胝体最小受量也预测降低。这表明，依赖剂量的皮层下白质放疗效应导致认知能力下降。需要进一步的复杂建模来为皮层下白质结构生成正常的组织参数，以指导认知保留性脑放疗。

总之，我们关注放疗剂量、分次模式，靶区大小、靶区范围等对NCF的影响，在防治方面取得一些进展，但是我们对治疗相关的脑损伤的发生机制、评估、防治、预测等方面的认识还远远不够。

我们并不完全了解神经发生和海马功能在多大程度能自发恢复。而且除放射治疗外的靶向治疗、激素影响、化疗、肿瘤本身、年龄、合并疾病如高血压、糖尿病等对脑功能影响的相互作用，以及除了海马外其他部位神经组织对认知功能的影响，还有用来阐明中枢神经系统功能各个方面的细微变化(如记忆、注意力、执行功能、处理速度、运动速度和整体幸福感等更为精确、客观、可行的神经心理学测试评估方法等)等都需要进一步探索。