中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、鞠怀强等研究发现，线粒体代谢酶ACAT1可通过核转位的方式促进肿瘤微环境中NK细胞的浸润和激活，从而增强NK细胞的抗肿瘤免疫反应。[Signal Transduct Target Ther. 2025; 10(1): 138.]

研究者对结直肠癌（CRC）患者的多组学与生存数据进行系统性分析发现，线粒体代谢酶ACAT1的表达水平与NK细胞浸润程度呈正相关。进一步研究发现，在免疫刺激（如IL-18）作用下，原本定位在线粒体中的ACAT1，会在丝氨酸60（S60）位点发生磷酸化，并转移到细胞核中，发挥乙酰转移酶活性，且能在细胞核中特异性乙酰化NF-κB家族成员p50的赖氨酸146（K146）位点，进而削弱其DNA结合能力和转录抑制功能，激活多个免疫相关因子（如CCL5、CXCL10）的表达，这进一步促进了NK细胞的募集和活化，增强了NK细胞对CRC细胞的杀伤能力，从而抑制肿瘤进展。营养匮乏的肿瘤微环境因素会抑制ACAT1的核转位过程，而核内ACAT1 S60磷酸化水平下降与NK细胞浸润减少、预后不良密切相关。

微卫星稳定型CRC是典型的冷肿瘤，这类肿瘤对免疫疗法反应较差，肿瘤微环境也呈现免疫抑制状态。找到改善肿瘤微环境的方法，将冷肿瘤转化为热肿瘤，有望帮助找到克服CRC免疫治疗难题的方法。自然杀伤细胞作为先天免疫系统的关键杀伤细胞，可在不依赖抗原呈递的情况下有效识别并杀伤肿瘤细胞。已有研究显示，肿瘤中自然杀伤细胞浸润与CRC患者预后正相关。自然杀伤细胞在肿瘤微环境中的功能和数量可能受肿瘤代谢如营养竞争、代谢酶相关免疫信号通路调控等的影响，肿瘤代谢对自然杀伤细胞功能的影响有待明确。

为探讨CRC中肿瘤代谢对自然杀伤细胞功能的影响，研究者对CRC多组学数据和生存数据进行了系统分析，排查了促进自然杀伤细胞浸润的代谢相关蛋白，锁定了谷胱甘肽S-转移酶mu2（GSTM2）、铜胺氧化酶3（AOC3）及线粒体乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1），前两种酶的免疫功能已较为明确，研究者主要锁定ACAT1进行探讨。

研究者发现，ACAT1蛋白表达水平与Ⅰ~Ⅱ期CRC患者肿瘤微环境中NK细胞浸润程度呈正相关，ACAT1高表达与CRC患者的总生存率较高相关。CRC小鼠模型实验显示，只有在免疫系统正常的小鼠体内，ACAT1才显著抑制肿瘤生长，提示ACAT1的抗肿瘤作用依赖免疫系统。流式细胞术等一系列试验证实，ACAT1能增加肿瘤组织内的NK细胞数量及其活性，表现为增加了NK细胞介导的细胞毒性基因，如IFNG、RAC1的表达。

鉴于ACAT1不仅可在线粒体内发挥作用，也可在细胞核中发挥作用，研究者构建了带有核内定位信号（NLS）的ACAT1和核外输出信号（NES）的ACAT1，实验发现，只有NLS标记的ACAT1能促进肿瘤组织中NK细胞的数量，同时有效抑制肿瘤生长。

研究者利用质谱分析和免疫沉淀实验，揭示了核内ACAT1促进NK细胞在肿瘤微环境中浸润的机制。在免疫刺激（如IL-18）作用下，原本定位在线粒体中的ACAT1，会在S60位点发生磷酸化，并转移到细胞核中，发挥乙酰转移酶活性，且能在细胞核中特异性乙酰化NF-κB家族成员p50的赖氨酸146（K146）位点，进而削弱其DNA结合能力和转录抑制功能，激活多个免疫相关因子（如CCL5、CXCL10），以及其他与NK细胞活化有关的分子（如HLA-C、ICAM3、ULBP1和ULBP2）的表达，这进一步促进了NK细胞的募集和活化，从而增强了NK细胞对CRC细胞的杀伤能力，从而抑制肿瘤进展。

研究发现，营养匮乏的肿瘤微环境因素会抑制ACAT1的核转位过程，而通过对CRC患者的肿瘤组织进行免疫荧光和免疫组化分析，研究者发现，核内ACAT1 S60磷酸化水平下降与NK细胞浸润减少、预后不良密切相关。

该研究揭示了ACAT1通过其核内转位和对p50 K146的乙酰化，增强了NK细胞的浸润和激活，从而抑制CRC生长的机制。鉴于ACAT1 S60磷酸化水平与NK细胞浸润程度及患者的预后密切相关，未来核内ACAT1 S60磷酸化水平或可成为CRC预后的重要生物标志物，这些结果也为开发新的CRC免疫治疗提供了理论依据。

（编译 罗梓蕊）