美国加州大学旧金山分校Rademaker等研究发现，PCSK9表达水平高低是决定胰腺导管腺癌转移至肝脏或肺部的充要条件。低表达PCSK9的癌细胞更青睐富含胆固醇的肝环境，大量摄入的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）激活癌细胞的mTORC1促生长通路，还能通过氧化胆固醇将周围环境改造成利于肿瘤生长的环境。高表达PCSK9的癌细胞则更喜欢肺环境，它们上调的胆固醇合成途径生成大量具有抗氧化特性的中间体，在富氧的肺环境中给予了癌细胞应对铁死亡的保护。（Nature. 2025年5月21日在线版）

胰腺导管腺癌具有极高的侵袭性和极差的预后，俗称癌王，常转移至肝脏和肺部，那是什么决定转移去向呢？为弄清转移癌细胞特征，研究者使用带有条码的人类癌细胞系，进行了高通量体内筛选，共测试了25种胰腺导管腺癌细胞系在5个转移部位（肝脏、肺、肾脏、大脑、骨骼）的转移偏好。

研究发现，胰腺导管腺癌细胞可分为两种：一种偏好于肝，平均肝脏转移潜力达到70.6%、外显率达37.9%；另一种则更偏向肺，肺转移潜力31.2%、外显率51.3%。转录组分析显示，前者表现出较强的基底样特征，明显分化不良，后者更多表现出经典型特征，分化良好。

对比二者的基因组特征发现，差异最显著的转录本是PCSK9。匹配的胰腺导管腺癌患者队列也证实PCSK9表达水平高低与转移部位有关。

PCSK9是一种在胆固醇代谢中有关键作用的酶。正常情况下，肝细胞表面的低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）结合并内吞LDL-C，清除血液中的LDL-C。而PCSK9与LDLR结合后，导致LDLR被送入溶酶体并降解，从而无法回到细胞表面，造成的结果就是血液中LDL-C水平升高。PCSK9成为有潜力的降血脂靶点，尤其对他汀反应不佳患者，PCSK9抑制剂是不错的选择。

研究者发现，低表达PCSK9的好肝胰腺导管腺癌细胞主动摄取LDL-C，经溶酶体途径代谢并激活促进生长的mTORC1信号通路，驱动了癌细胞的肝内生长。好肝胰腺导管腺癌细胞还表现出更高水平的CYP46A1表达，CYP46A1是一种胆固醇羟化酶的编码基因，催化产生24(S)-羟基胆固醇（24-H），24-H能活化肝细胞的肝X受体信号通路，调节多种胆固醇外排基因，促进周围环境给癌细胞供给胆固醇。提示低表达的PCSK9一方面促进癌细胞摄取胆固醇生长，另一方面还能改造肝环境给癌细胞提供更多营养物质。

而高表达PCSK9的好肺胰腺导管腺癌细胞，无法从外部摄取LDL-C，于是自给自足，胆固醇合成途径显著上调，意味着很多胆固醇合成中间产物的出现，如以7-脱氢胆固醇（7-DHC）和7-脱氢胆甾醇（7-DHD）的部分中间产物，它们具有一定的自由基清除能力，在肺这种富氧环境中赋予了癌细胞面对铁死亡的强大保护力。

研究者对1005种癌细胞系进行了CRISPR无偏倚分析，发现PCSK9低表达的癌细胞确实更容易受氧化应激死亡。胰腺导管腺癌本身具有转移至肝脏或肺部的能力，在肝/肺中的生长效率由PCSK9状态决定，PCSK9状态或可用于预测转移部位。不过肿瘤细胞内的PCSK9状态可能随时发生改变，肿瘤细胞可能因此生长发生改变。

此前有研究发现，PCSK9抑制剂可增加癌细胞表面的MHC-Ⅰ类抗原，与免疫检查点抑制剂形成协同效应。该研究通过多维度实验揭示了PCSK9在胰腺导管腺癌转移中的关键作用，不仅深化了对肿瘤代谢异质性的理解，还为个体化治疗提供了新靶点。其创新性在于将胆固醇代谢的动态平衡与器官特异性适应机制相结合，为肿瘤转移研究开辟了新的视角。值得进一步探讨PCSK9在其他癌种（如乳腺癌、结直肠癌）转移中的普适性，开发基于PCSK9抑制剂（如alirocumab）的联合疗法，结合代谢干预与免疫治疗等。

（编译 赵锡明）