美国加州大学圣地亚哥分校Díaz-Gay等，在综合分析了全球近千例结直肠癌患者的基因突变特征后，发现了早发性结直肠癌的潜在微生物元凶——大肠杆菌产生的细菌毒素大肠杆菌素（colibactin）。（Nature. 2025年4月23日在线版）

结直肠癌是发病率和死亡率居前的恶性肿瘤，此前被认为是老年病。但自20世纪90年代以来，全球数据呈现年轻（18~49岁）结直肠癌发病率越来越高的趋势。按发病年龄划分，不到50岁发生的结直肠癌属于早发性结直肠癌。多项研究显示，过去二十年里，数十个国家地区的早发性结直肠癌发病率已翻番。照此趋势发展下去，预计到2030年，结直肠癌就将成为中青年癌症相关死亡主因。

年轻结直肠癌发病率为何不断攀升，不乏研究探讨其中原因，可能与饮食结构改变有关，高糖高脂肪、超加工食品的摄入增加，膳食纤维摄入过低，使肠道炎症反应增加，驱动肿瘤发展。还可能与环境化学品暴露有关，尤其是在胎儿或幼儿发育期间接触杀虫剂、特定类型合成激素或抗生素，可能增加成年后患结直肠癌风险。大量流行病学文献、大样本队列研究数据分析显示，已明确的风险因素不能完全解释结直肠癌发病率在中青年人群中的明显上升，提示有其他未知危险因素导致了早发性结直肠癌发病的激增。

肠道是人体中众多微生物的大本营，大肠杆菌就是其中常见细菌。多数大肠杆菌菌株对人体无害，但也有部分菌株会产生毒素，有些毒素可导致腹部绞痛和腹泻的症状，或引起尿路感染、新生儿脑膜炎等。此前，学界从新生儿细菌性脑炎膜中分离出来的大肠杆菌菌株中，发现了一种新的毒素，将其命名为大肠杆菌素。研究发现，大肠杆菌素属于基因毒素，在人类细胞中会引起DNA双链断裂和染色体畸变，诱导特征性的基因突变，例如被称为SBS88（富含A/T区域的单碱基替换）和ID18（短插入缺失）的体细胞变异特征。

大肠杆菌素损伤DNA的特性引起了研究者注意，大肠杆菌素会不会是促进结直肠癌细胞癌变的罪魁。此前研究工作已提供了一些线索，比如分泌大肠杆菌素的大肠杆菌在其基因序列中都有所谓的“pks”基因岛（即pks+大肠杆菌）。在结直肠癌患者中，携带pks+大肠杆菌的比例要远高于健康人群。体外实验显示，模拟人类肠道组织的类器官在接触pks+大肠杆菌后，发生的基因突变特征与患者肿瘤样本中直接检测出的突变特征一致。这些线索提示，大肠杆菌素可能是致癌突变的来源。

来自美国、巴西、俄罗斯、日本、泰国等不同国家的研究者收集了11个国家地区的981例结直肠癌患者（包括早发性和晚发性）样本，对结肠细胞的全部基因序列进行测序，并系统分析了其中的突变特征。

分析结果显示，SBS88、ID18等大肠杆菌素特征性的突变模式在40岁以下发病的成年患者中明显富集，比70岁以上诊断病例高出3倍多。在早发病例高发的地区，这些突变模式也更为常见。研究者评估了不同突变特征的发生时间发现，大肠杆菌素相关突变特征出现在肿瘤发展的早期，并在APC驱动突变（直接促进结直肠癌发展的最早的基因改变之一）中约占15%。意味着可能是童年早期接触到的大肠杆菌素，启动了DNA分子改变，为中青年时期结直肠癌发生埋下祸根。

研究者指出，该研究为大肠杆菌素促进结直肠癌发生提供了有力的支持，但仍需进一步研究确定大肠杆菌素与早发性结直肠癌的因果关系。如何减轻大肠杆菌素的有害影响，遏制早发性结直肠癌的高发。若早发性结直肠癌是童年时期接触产生大肠杆菌素的细菌所致，那么如何预防或减少这种接触。是否特定的环境、饮食或生活方式促进了大肠杆菌素的产生，可否通过某些益生菌来遏制或清除体内产生大肠杆菌素的有毒细菌，这一系列的问题都值得深入研究探讨。

（编译 赵可心）