美国芝加哥大学Piffkó等研究发现，高剂量放疗引起远隔效应同时，还可导致未接受照射的肿瘤转移灶的进一步生长。（Nature. 2025年5月14日在线版）

在癌症治疗中，放疗是控制局部肿瘤的常用手段，经常单独使用或与手术和化疗联合使用。而在未直接接受放疗的远端部位，已有的肿瘤有时也会消退，这就是放疗的“远隔效应”。但芝加哥大学的研究者发现，放疗是把“双刃剑”——在引起远隔效应的同时，高剂量的放疗还可能造成截然相反的效果，导致未直接接受辐射的转移灶进一步生长。

放疗是常用的肿瘤治疗手段，通常单独使用或与手术和化疗联合使用。远隔效应，指通过局部放射治疗对肿瘤病灶进行治疗时，未受辐射的远处转移灶也发生缩小或消退。该效应被认为是放射治疗与免疫系统相互作用的结果，通过激活全身性免疫反应，实现隔山打牛的治疗效果，这为放疗与免疫疗法联合的放射免疫治疗提供了理论基础。

但该研究研究者发现了与远隔效应相反的坏远隔效应（badscopal effect），指放射治疗后，未受辐射的转移性肿瘤反而生长的现象。高剂量放疗会增加被直接辐射部位的肿瘤细胞产生一种名为双调蛋白（amphiregulin）的蛋白质，大量的双调蛋白会削弱免疫系统对抗肿瘤的能力，并增强癌细胞的自我防御能力，从而导致未受辐射部位的转移性肿瘤的生长。

研究者一项临床试验中放疗前后的患者肿瘤活检样本进行了基因表达分析，该临床试验中，患有不同类型癌症的患者接受了高剂量的立体定向体部放射治疗（SBRT）和免疫检查点阻断疗法（帕博利珠单抗）。结果显示，在接受 SBRT 治疗后，患者之前存在的转移部位的肿瘤体积反而增大了，提示放疗可能会促进肿瘤生长。

为弄清肿瘤原发部位放疗如何影响远端肿瘤，研究者进一步分析了放疗前后的患者肿瘤的基因表达情况，发现接受放疗的肿瘤中，一种名为双调蛋白（可缩写为AREG）的蛋白质表达水平显著提高。双调蛋白与广泛表达的跨膜酪氨酸激酶表皮生长因子受体（EGFR）结合，并激活主要的细胞内信号通路，这些通路控制着细胞存活、增殖、迁移和细胞死亡。

肿瘤细胞和血液中双调蛋白的表达增加是放疗促进转移的关键因素。双调蛋白会作为EGFR的配体激活其下游的信号通路，将髓系细胞重编程为免疫抑制表型，减少对肿瘤细胞的吞噬，从而刺激转移灶生长。

研究者分析了另一项临床试验中的患者血液样本，该试验中，肺癌患者接受了SBRT，在免疫治疗之后或与免疫治疗同时进行。SBRT 治疗后患者血清中的双调蛋白未能降低与不良结局相关，具有免疫抑制特征的髓系细胞的增加与转移进展和死亡相关。

肺癌和乳腺癌小鼠模型实验显示，在接受放疗后，肿瘤和血液中高表达双调蛋白的小鼠体内免疫抑制性髓系细胞增多，而在不表达双调蛋白的肿瘤中则未观察到这种情况。双调蛋白似乎阻碍了髓系细胞的分化，导致了免疫抑制表型。

研究发现，双调蛋白和放疗会提高肿瘤细胞上CD47的表达水平，从而阻碍巨噬细胞和髓细胞吞噬肿瘤细胞的能力。在小鼠模型中，将阻断双调蛋白和 CD47 蛋白与放疗联合，可实现对肿瘤转移的高度有效控制。

虽然放疗减少了新增肿瘤转移部位的数量，但却促进了已存在的肿瘤转移灶的生长。放疗显著提高了肿瘤细胞和血液中双调蛋白的表达水平。使用抗体阻断双调蛋白或使用 CRISPR 基因编辑技术在肿瘤细胞中敲除该基因，可缩小放疗区域以外的肿瘤的大小。阻断双调蛋白可减少放疗诱导的转移灶生长，放疗与阻断 双调蛋白相结合，既缩小了肿瘤体积，又减少了肿瘤转移部位的数量，这或可为提高放疗疗效并改善患者的预后提供了新的治疗策略。

（编译 赵可心）