美国普林斯顿大学Rabinowitz等研究揭示了膳食植物化学物质的微生物代谢控制磷酸肌醇 -3- 激酶（PI3K）抑制剂的抗癌活性。研究发现，豆类食物中富含的大豆皂苷经肠菌代谢产生的大豆皂苷元，能诱导肝细胞色素P450表达，加速PI3K抑制剂代谢，使其浓度不足抗癌阈值，损失抗癌活性。高碳水化合物、低植物化学成分的饮食能与PI3K抑制剂形成协同作用，提升抗癌效果。使用抗生素抑制肠菌也有同样效果。（Cell. 2025年5月19日在线版）

饮食是人体病生理过程的重要干扰因素，饮食能影响疾病进程和药物治疗反应。已有不少临床前和临床研究探讨了不同饮食方案或饮食联合药物抗肿瘤的可行性。食物中含有各种有生物活性的化学物质，这些物质可能发挥独特的作用。

研究者选择研究PI3K抑制剂，是因为探讨饮食干预与抗肿瘤药物联合，PI3K抑制剂可能是不错的选择。PI3K是一种作用十分广泛的蛋白，参与细胞生长、增殖、分化等多种生理过程，PI3K的过度活跃就会导致癌症的发生，其编码基因PIK3CA也是最常见的人类致癌突变基因之一。然而PI3K抑制剂的临床效果却不佳。PI3K家族参与调节糖代谢，介导了几乎所有细胞的胰岛素反馈通路，抑制PI3K会导致暂时的高血糖，这促使胰腺代偿分泌胰岛素，反而会再次激活PI3K通路，抵消药物作用。

研究者发现，小鼠的标准鼠粮主要由玉米、黄豆、小麦、鱼粉等未精制的食物制成，而小鼠的生酮套餐却是由更纯化的成分，如油类和源自牛奶的酪蛋白制成。食物中含有超过26 000种不同的化合物，很多都具有生物活性并能影响人类健康，如人们熟知的类黄酮、萜类、生物碱、多酚等等，其中可能就有一类或几类参与了PI3K和生酮的协作。为对此进行深入探讨，研究者设计了一种富含碳水化合物的对照纯化饮食（CPD），营养成分配比与普通饲料相当，但均由纯化成分构成，属于小鼠的超加工食品。

实验选择的是已经获FDA批准的一种PI3Kα抑制剂Alpelisib和KPC胰腺癌异种移植模型。结果显示，相较普通鼠粮，生酮饮食显著增加了Alpelisib的抗肿瘤活性；而CPD竟也与Alpelisib有显著的协同作用，小鼠生存期翻倍，效果与生酮组相近。单独CPD并无抗癌效果。CPD的这一作用在广谱PI3K抑制剂Buparlisib和PI3Kβ抑制剂Taselisib中也存在，研究者还测试了MCF-7和SUM159乳腺癌，均发现了CPD可增强PI3K抑制剂活性。

研究者分析了小鼠的血药浓度，发现CPD能显著增加小鼠血清中Alpelisib水平，峰值增加1.5~2倍，谷值则增加了30~70倍。进一步分析结果显示，在普通鼠粮组中，每日给药Alpelisib，仅在给药最初浓度能够达标，但随后就会下降到最低有效浓度以下；而CPD小鼠可始终保持药物浓度足以抑制PI3K信号和肿瘤生长。

CPD组小鼠给药后，血糖和胰岛素反应并无异常，反倒比普通鼠粮组还高。提示这与胰岛素反馈通路并无干系，可能与饮食环节的肠道微生物有关。肠菌已有干预药物代谢的先例。研究发现，使用氨苄青霉素、新霉素、万古霉素、甲硝唑（ANVM）组合处理小鼠，在普通鼠粮组中也能达到CPD的增强效果。

研究者检测了药物代谢关键地肝脏，发现多种细胞色素P450（CYP）表达改变，其中就包括人类的主要药物代谢酶CYP3A4的小鼠同源物Cyp3a11。CYP3A催化C-羟基化反应，此前都认为这一过程不是Alpelisib的主要清除途径，但研究者在食蟹猴中的药代动实验发现结论正相反。

研究者尝试寻找参与PI3K抑制剂代谢的具体食物成分，经过一番排查后锁定了来自大豆蛋白的大豆皂苷。大豆皂苷经肠菌代谢后产生了大豆皂苷元，后者诱导肝脏药物代谢酶CYP表达，导致PI3K抑制剂加速清除，以至于无法实现持久的抗肿瘤效果。

研究者指出，药物暴露传统通过药物曲线下面积评估，但实际应用中有的药物依赖峰值浓度起效，有的药物则需要维持在最低起效浓度以上。比如本研究的药理学实验部分就发现Alpelisib浓度需要维持在2 μM以上，在这一水平线上下的波动会影响疗效。

如何避免药物浓度波动将是PI3K抑制剂能否成功的关键，简单粗暴地增加药物剂量显然并不可取，在原有基础上通过饮食或肠菌进行干预可能是更好的选择。 （编译 张瑞轩）