美国研究者Hauseman等报告研究显示，常见的致癌突变NRAS Q61可直接与SHOC2结合，以SHOC2为靶点能有效破坏其相互作用并抑制下游MAPK信号转导。（Nature. 2025年5月7日在线版）

该研究提示，SHOC2蛋白或有望作为NRAS突变癌症的一个潜在治疗靶点，该研究不仅为NRAS突变癌症的治疗带来了新的希望，也为肿瘤治疗领域带来了新的视角。

肿瘤治疗领域，RAS基因家族一直是难以突破的壁垒，RAS基因家族中的KRAS和NRAS基因就像细胞生长和分裂的指挥官，通过信号通路调控细胞的正常生长。当这些基因发生突变时，即会引发细胞的无序增殖并导致癌症发生。正常情况下，RAS蛋白通能过与GDP（鸟苷二磷酸）或GTP（鸟苷三磷酸）结合来调节细胞的生长信号。然而当RAS基因发生突变时，这些蛋白就会一直处于激活状态从而导致细胞不受控制地增殖，进而引发癌症。研究界已开发出针对KRAS（G12C）和KRAS（G12D）突变的靶向疗法，但NRAS突变肿瘤，尤其是NRAS（Q61*）突变黑色素瘤，一直缺乏有效的治疗策略。在黑色素瘤中，NRAS基因的Q61位点突变尤为常见，约占所有黑色素瘤病例的20%~30%。

绕开RAS本体，从其上下游通路寻找切入点是学界在探讨的。其中一个备受关注的靶点就是SMP蛋白质复合体，即SHOC2-MRAS-PP1C三种蛋白的复合体。在RAS信号激活后，与GTP结合的MRAS被激活招募至细胞膜，与SHOC2结合，随即招募磷酸酶PP1C，三者形成的SMP复合体，SMP可选择性将RAF蛋白的抑制性磷酸化位点去磷酸化，使RAF成为激活态，从而进一步激活MEK-ERK通路。也就是说，在RAS-MAPK级联中，SMP复合体是一个关键的节点，从而SMP复合体成为学界关注的抑制RAS通路的靶点之一。

研究者利用CRISPR基因编辑技术对携带KRAS和NRAS突变的Ba/F3细胞系进行了全基因组慢病毒sgRNA文库筛选，旨在寻找与NRAS（Q61*）突变相关的基因依赖性。研究发现，SHOC2蛋白在NRAS（Q61*）突变的细胞中具有显著的依赖性，SHOC2敲除对RAS Q61突变功能尤为致命。进一步实验表明，通过sgRNA介导的SHOC2基因敲除能显著抑制NRAS（Q61*）突变细胞的生长，甚至比KRAS（G12*）突变的细胞更为敏感。研究者利用黑色素瘤异种移植模型进一步验证了SHOC2的治疗潜力，实验结果表明，SHOC2的耗竭能显著抑制NRAS（Q61*）突变肿瘤的生长，其效果与NRAS基因敲低相当。这就表明，通过靶向SHOC2或能阻断NRAS驱动的黑色素瘤中的MAPK信号通路。

研究者不仅发现了SHOC2与NRAS（Q61*）突变之间的直接相互作用，还通过结构生物学方法设计出了能结合SHOC2并破坏SHOC2-RAS相互作用的小分子化合物。这些化合物在体外实验中显示剂量依赖性的RAS/MAPK信号通路抑制效果，这为开发新的治疗策略提供了有力的证据。

研究还揭示了SHOC2在RAS信号通路中的重要作用，通过分析SHOC2与RAS蛋白的相互作用，研究者发现，这种相互作用对于维持RAS蛋白的活性状态至关重要，这一发现不仅为NRAS突变癌症的治疗提供了新的思路，也为其他RAS突变癌症的治疗提供了潜在的靶点，或有助于破解RAS和RAF抑制剂常见耐药问题。

虽然实验结果令人鼓舞，但这些发现转化未来临床应用还面临诸多挑战。需要进一步优化这些小分子化合物以提高其药代动力学特性和生物利用度，还需在更多的临床前模型中验证这些化合物的疗效和安全性，还需通过临床试验来评估这些化合物在NRAS突变癌症患者中的治疗效果。

（编译 张瑞轩）