陆军军医大学新桥医院朱波、贾罄竹等，研究揭示了肿瘤骨转移灶影响免疫治疗效果的重要机制。研究发现骨转移灶可诱导破骨细胞（osteoclast）分泌骨桥蛋白（osteopontin，OPN）进入血液循环，而骨桥蛋白具有远程调控骨外肿瘤微环境重编程的能力，可抑制关键的CD8⁺TCF1⁺前体耗竭性T细胞（Tpex）等T细胞亚群，削弱免疫治疗效果，降低骨外肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗响应。[Cancer Cell. 2025; 43(6): 1093-1107.e9.]

骨转移是肺癌、乳腺癌等常见实体瘤多见的远处转移部位，随着免疫检查点抑制剂的广泛使用，不少研究报告骨转移患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益有限。研究者注意到，多个临床研究队列和多种小鼠模型中，骨转移的存在会诱导骨外肿瘤对免疫检查点抑制剂疗法产生耐药。

该研究明确了骨转移对免疫疗法疗效的不利影响，在新桥医院收治的泛癌种患者队列中，存在骨转移的患者接受免疫检查点抑制剂治疗后无进展生存显著缩短，这一结论在外部队列（上海市肺科医院收治患者）中得到验证，骨转移患者的骨外肿瘤缩小幅度也显著较小。

小鼠实验显示，与仅有原发肿瘤相比，存在骨转移的小鼠原发肿瘤及骨转移灶对PD-L1抑制剂治疗反应较差，可排除骨转移升高肿瘤负荷和肿瘤抗原的影响。对骨转移小鼠肿瘤免疫微环境进行分析发现，这类微环境符合偏冷的特点，如CD8⁺ T细胞集体低迷，包括关键的CD8⁺TCF1⁺ Tpex亚群，而免疫抑制性细胞活跃。

提示骨转移不仅是免疫治疗效果不佳的不利因素，其相关作用机制还是全身性的，还能影响原发部位肿瘤。在可单独诱导免疫耐药的骨转移小鼠血清中，富集多种可促进破骨细胞生成的分子如CLIC1、LTF和IGF1等。

成熟破骨细胞的培养上清液，可起到单独诱导免疫治疗耐药的作用。RNA测序分析显示，肿瘤条件培养液处理破骨细胞后，破骨细胞内编码骨桥蛋白的Spp1基因表达上调，使小鼠血清中富集大量骨桥蛋白，骨桥蛋白高水平富集也与小鼠T细胞增殖、干扰素响应及抗肿瘤细胞毒性相关基因表达被抑制显著相关。

使用中和抗体处理小鼠血清中过多的骨桥蛋白，或敲除破骨细胞的Spp1基因，可恢复小鼠对免疫治疗的敏感性，骨桥蛋白中和抗体也可与PD-L1抑制剂协同增效，重新激活CD8⁺ T细胞主导的抗肿瘤免疫应答。研究者尝试用抗RANKL单抗抑制破骨细胞形成，也取得类似的免疫治疗增效作用，这或许是为何真实世界中，同时接受免疫检查点抑制剂和RANKL单抗（地舒单抗）治疗的患者有较好的预后。这种联合治疗策略或可作为未来骨转移患者临床研究的方案。

该研究发现，骨转移通过产生骨桥蛋白的破骨细胞，显著降低骨外肿瘤对ICB疗法的治疗响应。这种远距离的通讯是由骨肿瘤条件下的破骨细胞产生的骨桥蛋白介导的。通过循环系统，骨桥蛋白重编程骨外肿瘤微环境，损害原发肿瘤中的 Tpex 细胞，并损害T细胞募集及CD8⁺ TCF1⁺ 前体细胞的分化，而这一细胞群对于免疫检查点抑制剂的有效性至关重要。靶向破骨细胞或骨桥蛋白可有效恢复对免疫检查点抑制剂疗法的敏感性。 （编译 张瑞轩）