厦门大学刘文、夏宁邵、罗文新与夏琳等，研究揭示了肿瘤细胞上存在的全新免疫检查点——配对免疫球蛋白样2型受体α（PILRα），肿瘤细胞表达的PILRα通过与T细胞表面抗原CD99相互作用，抑制抗肿瘤免疫。阻断它们之间的相互作用，可显著增强T细胞抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤生长。（Nat Cancer. 2025年5月1日在线版）

研究发现，PILRα与T细胞表面蛋白CD99结合，进而抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号通路，削弱T细胞的活化、增殖和效应功能。为阻断这种相互作用、消除PILRα的不利影响，研究者设计了抗PILRα单抗C21，发现该单抗可与抗PD-1 抗体发挥协同肿瘤抑制作用。由于 PILRα 在多种人类肿瘤中高表达，并预示不良预后，提示是一种具有临床肿瘤免疫治疗潜力的免疫检查点。

研究者通过高通量筛选，确定了肿瘤细胞表达的PILRα是一种靶向 T 细胞的免疫抑制剂。研究者筛选潜在免疫检查点的对象是胶质母细胞瘤，先使用靶向EGFR的CAR-T细胞处理胶质母细胞瘤细胞，再从胶质母细胞瘤细胞表达上调的600个基因中，筛选出满足编码膜蛋白、人胶质母细胞瘤样本中过表达且与预后不良相关3个条件的32个候选基因。其后在共培养功能筛选实验中证实，PILRα可独立抑制T细胞功能，且该功能依赖于其黏蛋白茎区（mucin stalk）的丝氨酸和苏氨酸残基O-糖基化修饰。

PILRα通过靶向T细胞表面抗原CD99来抑制T细胞的活化、增殖和效应功能，抑制 ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号转导。在茎区内的 O-糖基化丝氨酸和苏氨酸残基簇对于PILRα与CD99的相互作用至关重要。利用靶向茎区的抗 PILRα 抗体阻断 PILRα 与 CD99 的相互作用，可显著增强T细胞抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤生长，当与抗 PD-1 抗体联合使用时，抗 PILRα 抗体表现出协同的肿瘤抑制作用。

PILRα是胶质母细胞瘤细胞表面的免疫检查点，T细胞表面有其相应配体。既往研究显示CD99、CD8α等跨膜蛋白均可与PILRα发生相互作用。研究者于是分别敲低了这些跨膜蛋白，确认CD99表达水平与T细胞的增殖、激活和效应功能（如表达IFNγ）相关，且在原代T细胞中稳定高表达；PILRα被证实可直接结合CD99，使用抗PILRα单抗阻断二者的相互作用，即可直接逆转PILRα对T细胞的抑制效应。

转录组学分析和KEGG通路富集分析表明，PILRα与CD99结合后，抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT通路的激活，原本可被CD99上调磷酸化的ZAP70激酶受到抑制，之后是受ZAP70调控的T细胞活化连接蛋白（LAT）磷酸化，再是活化T细胞核因子（NFAT），这极大抑制T细胞表达和分泌白介素-2（IL-2）等关键炎症介质的能力，削弱抗肿瘤免疫应答。

小鼠实验也与细胞实验结论一致，PILRα可显著抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，抗PILRα单抗C21处理足以有效抑制肿瘤生长、恢复CD8+ T细胞向肿瘤的浸润和杀伤效应，主要被激活的是效应及效应记忆CD8+ T细胞亚群。抗PILRα单抗与靶向EGFR的CAR-T细胞或PD-1抑制剂联合治疗，均有显著的协同增效性，且并未增加器官毒性。

癌症基因组图谱计划（TCGA）数据显示，PILRα编码基因（PILRA）的过表达普遍存在于胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌、胆管癌、食管癌等免疫治疗尚未取得很大突破、治疗难度较大的瘤种，且与患者不良生存预后相关，其配体CD99过表达也是不良的指标，意味着抗PILRα单抗的应用前景可能相当可观。

（编译 罗梓蕊）