中山大学肿瘤防治中心郑健、黄旭东和林东昕等研究发现：痛觉、束缚或慢性不可预测应激，均可激活交感神经释放去甲肾上腺素，进而抑制胰腺癌细胞中一种RNA去甲基化酶的表达，导致胰腺癌细胞中RNA的m6A修饰水平升高；这些RNA会以外泌体的形式，被肿瘤微环境中的神经摄取，并促进神经的生长，最终加速胰腺癌的进展。（Nat Cell Biol. 2025年5月26日在线版）

研究发现心理压力应激通过激活交感神经系统释放去甲肾上腺素，作用于肿瘤细胞ADRB2受体，导肿瘤RNA m6A去甲基化酶ALKBH5表达降低，引发肿瘤细胞表观转录组紊乱和微环境神经重塑的正反馈促癌环路。

为探讨压力促进胰腺癌进展的分子机制，研究者使用三种形式的压力刺激胰腺癌小鼠模型（KPC），这三种刺激分别为束缚应激、慢性不可预测应激或痛觉诱导应激。实验显示，三种形式压力均可促进胰腺癌进展，肿瘤负荷、癌细胞增殖和神经支配均增加。

研究者从胰腺肿瘤中分离出癌细胞进行了RNA测序、染色质转座酶可及性测序（ATAC-seq）和蛋白质组分析，发现了4个响应压力刺激的基因，其中编码RNA去甲基化酶的Alkbh5基因的表达水平，与胰腺癌的进展密切相关。研究揭示了心理压力应激诱导肿瘤细胞ALKBH5表达降低，介导胰腺癌进展的新促癌机制。

在各种压力处理条件下，Alkbh5的表达水平均降低。过表达Alkbh5不仅抑制异种移植肿瘤的生长、肿瘤细胞增殖和神经支配，还延长了小鼠存活时间。可见，Alkbh5在各种压力条件诱导的胰腺癌进展中，发挥重要的作用，RNA去甲基化酶ALKBH5有抑制胰腺癌进展的作用。

压力如何调节Alkbh5基因表达？已知压力可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统两种方式影响肿瘤进展。为弄清哪条通路参与Alkbh5基因表达的调节，研究者切除了小鼠肾上腺，发现肿瘤生长和Alkbh5表达水平不受影响。

研究者尝试消除交感神经支配，结果肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤中Alkbh5表达水平显著提高，激活交感神经可显著降低肿瘤中Alkbh5表达水平，提示压力通过交感神经系统调节Alkbh5的表达。去甲肾上腺素处理会降低Alkbh5水平，研究使用的三种压力形式均可导致肿瘤中去甲肾上腺素水平增加。去甲肾上腺素的促癌作用，可被Alkbh5过表达所抑制。

分子通路研究表明，压力激活交感神经所释放的去甲肾上腺素，可与胰腺癌细胞的去甲肾上腺素受体ADRB2结合，进而通过下游信号通路，显著降低组蛋白3上赖氨酸27的乙酰化（H3K27ac），导致Alkbh5基因被关闭，表达被抑制。

ALKBH5的水平影响肿瘤的神经支配。细胞实验显示，Alkbh5基因的表达可抑制轴突生成。而胰腺癌患者的数据则显示，ALKBH5水平与肿瘤的神经支配负相关。与ALKBH5水平高的胰腺癌患者相比，ALKBH5水平低的患者有更高的神经周围侵袭率和更短的生存期。提示ALKBH5并非直接影响癌细胞的生长，而是通过调节肿瘤的神经支配，对肿瘤的生长带来影响。

ALKBH5影响了胰腺癌细胞的分泌物，进而调节瘤内神经的生长。不过调节神经生长的，并非任何一种突触生成促进蛋白，而是外泌体。胰腺癌细胞释放外泌体，而瘤内神经吸收外泌体。用非瑟酮（fisetin）阻断神经对外泌体的吸收，肿瘤的神经支配和进展均可被抑制。压力处理的荷瘤小鼠模型存活时间也延长，提示ALKBH5改变胰腺癌细胞外泌体成分。

ALKBH5作为一种RNA去甲基化酶，其水平降低会导致胰腺癌细胞RNA的m6A修饰水平升高，必然提升RNA稳定性；而外泌体可运输RNA，外泌体中的RNA可能发挥作用。

研究者比较Alkbh5基因正常的胰腺癌细胞外泌体，和Alkbh5基因敲除的胰腺癌细胞外泌体，发现Alkbh5基因敲除的胰腺癌细胞外泌体中RNA较多、m6A修饰的RNA也较多。一旦神经吸收了这些外泌体中的RNA，轴突生成等多个神经通路被上调。

ALKBH5水平降低后，胰腺癌细胞RNA的m6A修饰水平升高，m6A修饰RNA阅读器SND1会在TSG101的帮助下，将m6A修饰的RNA装载到外泌体中，并释放到肿瘤微环境中。这些外泌体被神经吸收之后，其中的m6A修饰RNA会吸收神经中的miRNA，提升调节神经生长的基因表达水平，促进神经支配，进而加速肿瘤的进展。

该研究表明，心理压力会导致ALKBH5缺乏，从而直接导致胰腺癌细胞的表观转录组学改变，进而促进神经支配，加速肿瘤进展。研究揭示了心理压力应激通过ALKBH5/m6A-细胞外囊泡轴介导神经-肿瘤互作的促癌新机制，为解释心理压力与癌症发生发展的关系及其可能的干预措施提供了实验证据。研究发现了阻断神经吸收外泌体的药物非瑟酮，可阻断神经对外泌体的吸收，抑制肿瘤的神经支配和进展。

（编译 罗梓蕊）