一项正在进行的临床试验显示，一种靶向于乳腺癌的治疗方法已经“成熟”并将步入Ⅲ期临床试验中，其将可能被运用于HER2+/雌激素受体阴性(HR-)的乳腺癌患者。

据美国旧金山加利福尼亚大学Park所言，接受标准新辅助化疗联合来那替尼治疗的患者的病理完全缓解率为56%，相较而下，单纯接受化疗的患者则为33%。

Park在AACR上报道，专门为此临床试验设计的统计模型显示，该药相对于标准治疗具有优越性的可能性为95%，而且其在该Ⅲ期临床试验中成功的预期可能性为79%。来那替尼并不符合在此项研究中评估的其它任何生物标记物的乳腺癌的治疗执行标准。另外，接受来那替尼治疗的大部分患者发生了偶发性重度腹泻。

Park也表示，这一适应性临床研究为来那替尼鉴定出了一个生物标记物标签，来那替尼相对于曲妥单抗(赫赛汀)联合紫杉醇治疗来说其在Ⅱ期临床试验中成功的预期可能性为79%。在HER2+/HR-标记的患者中，来那替尼优于曲妥珠单抗的可能性为95%。显著的毒性为腹泻，但这一毒性容易控制，同时研究者建议在所有试验中进行积极的支持治疗。

II期I-SPY2临床试验的结果显示，对处于Ⅱ/Ⅲ期的乳腺癌患者进行适应性的随机配对，其中有特定生物标志物标签的肿瘤最可能实现病理性完全缓解。最近报告显示，试验确证了治疗三阴性乳腺癌的最佳可能方案为veliparib联合应用卡铂。

在I-SPY2临床试验中，研究者将靶向药物联合标准新辅助化疗运用于多种特异的乳腺癌亚型(HER+/HR+, HER2-/HR+, 三阴性等)，并同时进行评估。使用贝尔斯法数据分析模型分析缓解率数据，并预测其进入Ⅲ期试验获得成功的预测可能性。

试验药物可从Ⅱ期临床试验(包含120例或者更少的受试者)中“成熟”，并进入Ⅲ期临床试验(包含带有十种生物标志物标签中的一种的300例受试者)。一些标签包含Mamma Print 基因阵列检测系统的数据，这一检测系统用于评价乳腺癌进展性或侵袭性的风险。

该试验设计使得研究者可以在纳入最少患者的条件下，在最短时间内评估乳腺癌治疗的疗效。Park特别提到，该研究设计也限制了随机分配至对照治疗组的患者数目。

来那替尼(一种不可逆转的pan-HER抑制剂)联合紫杉醇的新化疗辅助方案是目前I-SPY2正在同时评估的六种治疗方案之一。

HER2-的患者们被随机分配为两组。一组接受紫杉醇继以阿霉素-环磷酰胺的新辅助化疗，另一组接受来那替尼联合紫杉醇，继以相同的新辅助化疗。HER2+的患者们则接受来那替尼联合化疗，或曲妥珠单抗(赫赛汀)联合化疗的治疗方案。该试验的主要结果为pCR，定义为在乳房和淋巴结中不再有残留的侵袭性肿瘤。研究者们纳入了存在HER2、HR、MammaPrint Hi-1和Hi-2八种不同基因标签组合的患者，并在其中评估了上述治疗方案的效果。只有当以pCR率为主要观察指标，某一治疗方案在III期临床试验中有效的预期可能性达85%时，该方案才可被考虑进入III期临床试验。研究者将招募的患者随机分配为两组，116例患者接受来那替尼方案治疗，78例患者接受对照治疗。随着实验进行，对有无效基因标签患者的招募逐渐停止。由于真实的pCR率在适应性随机化过程中会出现偏倚，试验中pCR率的计算采用贝叶斯模型，通过基因标签完成。

来那替尼治疗方案在除HER2/HR+基因标签以外的所有患者中，都被证明优越于对照治疗手段，且其相较于对照组有效的预期可能性达42%。来那替尼方案有效的预期可能性分布于69%-95%，但仅在HER2+/HR-基因标签的患者组中达到95%阈值。

Park解释道，在所有试验数据都被分析完前，这一预期可能性一度达到过85%的阈值，但后续添加的其他因素使其下降到了79%，然而来那替尼治疗方案仍可以进入III期临床试验。使用来那替尼治疗的患者中有超过三分之一出现腹泻，其中大部分患者还需要支持治疗。但Park补充道，即使如此，在大部分患者中不良反应还是可控的。

在主持一场包括Park的展示在内的新闻发布会中，耶鲁大学的Thomas Lynch说，适应性随机化过程很有潜力使得有效的治疗方案以超过过去的步伐，快速转变为临床试验和临床实践。Lynch对《今日医学新闻》(MedPage Today)说道：“这一方法可以运用到几乎所有类型的肿瘤上，它减少了使用以往方案治疗的患者人数，并增加了使用新兴方案治疗的患者人数。”适应性随机化方法最主要的局限是其对大量生物统计支持的需求，Lynch补充道。任何试验绝对都必须有一位生物统计学家参与，“他们才知道最全面的情况。”

对来那替尼治疗方案而言，腹泻将被证明是其推进的一个重大障碍，梅奥诊所的Edith Perez如是说。“患者出现腹泻的程度非常严重，”她告诉《今日医学新闻》说，“超过三分之一的患者出现3度腹泻，这将会让来那替尼与那些有着相似机理的药品(例如拉帕替尼)的竞争变得艰难。”

(编译 陈宝清 卢晨 审校 卢铀)