福建医科大学附属协和医院黄昌明教授和美国迈阿密大学Wael El-Rifai教授团队提出幽门螺杆菌促进胃癌的新机制，发现RASAL2在胃癌中的先前未知的致癌功能，阐明了幽门螺杆菌感染驱动的胃肿瘤发生的分子机制。幽门螺杆菌感染激活了RASAL2，然后进一步激活AKT/β-catenin信号轴促进致癌细胞扩增。(Gastroenterology. 2022年2月5日在线版 DOI: 10.1053/j.gastro.2022.01.046)

RAS信号通路在大约40%的胃癌病例中被异常激活，作为RAS GAP(GTP酶活化蛋白)家族的重要成员，越来越多的研究证据表明RASAL2在某些人类肿瘤中具有致癌作用，其中幽门螺杆菌感染似乎发挥关键作用。幽门螺杆菌激活RAS信号的机制尚不清楚，RASAL2在胃癌中的确切作用未知。

研究者利用生物信息学分析找到人和小鼠胃肿瘤中异常表达的11个候选基因，并锁定表达上升的RASAL2基因，qRT-PCR结果证实幽门螺杆菌感染诱导RASAL2 mRNA水平升高，表明RASAL2过表达是通过转录机制介导的。

研究者利用体内小鼠模型感染幽门螺杆菌菌株一周或两周后，受感染的小鼠在mRNA和蛋白质水平上显示RASAL2的上调以及胃组织中AKT/β-catenin轴的激活，表明RASAL2在小鼠模型的胃肿瘤发生中起关键作用。

研究者评估了RASAL2在胃癌中的临床意义，RASAL2水平与临床病理学特征之间无显著相关性，提示RASAL2可能是胃肿瘤发生中固有的早期事件。

从球体、类器官和肿瘤异种移植模型中获得的结果显示， RASAL2能促进细胞扩增，研究者探讨了RASAL2是否促进癌细胞的化疗耐药。数据显示，与RASAL2阳性患者相比，接受辅助化疗的RASAL2阴性患者的生存获益显著，这意味着RASAL2阳性胃癌细胞/患者可能对辅助化疗更具抵抗力。RASAL2缺失和顺铂治疗在胃癌治疗中具有协同抗肿瘤作用。

该研究提出了幽门螺杆菌感染、炎症和胃肿瘤发生中的细胞信号传导途径的新机制。通过这种机制，幽门螺杆菌可以促进癌细胞扩增、肿瘤发展和癌细胞的化疗耐药性，RASAL2高表达促进化疗耐药的发生，并有助于预测胃癌患者的不良预后，临床开发RASAL2抑制剂或可作为一种新的用药策略，作为单一药物或与化疗药物联合治疗癌症。 (编译 张娜)