美国普罗维登斯癌症研究所Young等报告的一项单臂Ⅱ期试验显示，在局部晚期直肠癌患者的新辅助放化疗中，添加galunisertib将完全缓解率提高到了32%，且耐受性良好，但需要在随机试验中进一步评估。（Lancet Oncol. 2022年8月8日在线版）

TGF-β是一种免疫抑制细胞因子，在结直肠癌中表达上调。TGF-β阻断改善了结直肠腺癌临床前模型中放化疗的反应。该研究的目的是验证在局部晚期直肠癌患者中，新辅助放化疗中加入TGF-β Ⅰ型受体激酶抑制剂galunisertib可以提高的病理完全缓解率的假设。

这是一项由研究者发起的单臂Ⅱ期研究，在美国波特兰的两个医疗中心进行。符合条件的患者为既往未经治疗，局部进展，直肠腺癌，根据美国癌症联合委员会评估的ⅡA~ⅢC或Ⅳ期；ECOG PS为0~2；年龄为18岁及以上。

参与者完成了两个14天的疗程（口服galunisertib 150 mg，每天两次），在氟尿嘧啶为基础的放化疗前和期间（放疗期间，静脉给药氟尿嘧啶225 mg/m2，每天24小时，每周7天；或口服卡培他滨825 mg/m2，每周5天，每天两次；放射治疗为50.4~54.0 Gy/28~30 f）。5~9周后对患者进行疗效评估。完全缓解的患者可以选择非手术治疗，并继续接受改良FOLFOX6（第1天静脉给药亚叶酸钙400 mg/m2；第1天静脉给药氟尿嘧啶400 mg/m2，随后2400 mg/m2，超过46小时；第1天静脉给药奥沙利铂85 mg/m2，每2周，共8个周期）或CAPEOX（第1天静脉给药奥沙利铂130 mg/m2，口服卡培他滨1000 mg/m2，每天两次，共14天，每3周为一个周期，4个周期）。

未完全缓解的患者接受手术切除。主要终点是完全缓解率，包括继续接受手术患者的病理完全缓解，或非手术患者最后一次治疗1年后仍保持临床完全缓解。安全性是联合主要终点。在意向治疗人群中评估两个终点。该研究已在clinicaltrials.gov（NCT02688712）注册，正在进行，但不再招募患者。

2016年10月19日至2020年8月31日，有38例参与者被纳入研究。完成放化疗的35例患者中，25例（71%）继续进行全直肠系膜切除术，其中5例（20%）获得病理完全缓解。10例（29%）患者接受非手术治疗，3例（30%）患者最终选择全直肠系膜切除术。

3例患者中2例（67%）获得病理完全缓解。非手术治疗组的其余7例患者中，有5例（71%）在最后一次改良FOLFOX6输注1年后获得临床完全缓解。总之，38例患者中，12例（32%，单侧95%CI≥19%）获得完全缓解。

治疗期间常见的3级不良事件包括38例患者中的6例（16%）发生腹泻，7例（18%）发生血液毒性。2例（5%）患者发生4级不良事件，1例与放化疗引起的腹泻和脱水有关，另1例发生术中缺血事件。未发生治疗相关死亡。

（编译 吴奇）