北京大学肿瘤医院

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多线治疗失败的MM Mezigdomide联合地塞米松前景可期

作者: 来源: 发布时间:2023-10-17

美国Dana-Farber癌症研究所Richardson等报告,针对多线治疗失败的多发性骨髓瘤(MM)患者,Mezigdomide联合地塞米松的全口服方案显示出有希望的疗效,缓解率为41%,主要毒性作用为骨髓抑制和感染。(N Engl J Med. 2023年8月30日在线版)

Mezigdomide是一种新型的cereblon E3泛素连接酶调节剂,在MM临床前模型中显示出有效的抗增殖活性和抗肿瘤活性,且对来那度胺和泊马度胺耐药的患者也有效。该项Ⅰ~Ⅱ期研究(CC-92480-MM-001)纳入复发和难治性骨髓瘤患者,给予口服Mezigdomide联合地塞米松。

Ⅰ期阶段(剂量递增队列)的主要终点为安全性和药代动力学特征,并确定推荐的Ⅱ期剂量和应用规划。在Ⅱ期阶段(剂量扩展队列),终点包括在Ⅰ期确定的剂量和应用规划下,评估Mezigdomide联合地塞米松的总缓解(部分缓解或更好的缓解)、安全性和疗效。 

Ⅰ期阶段共有77例患者(13个剂量水平的Mezigdomide)。最常见的剂量限制性毒性事件为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。推荐的Ⅱ期剂量方案为Mezigdomide 1.0 mg qd(d1~21,q28)联合地塞米松。

在Ⅱ期阶段,101例患者按照同一规划接受了Ⅰ期阶段确定的方案。所有患者为3类药物难治性MM患者,3/4接受了干细胞移植,30例(30%)接受过抗BCMA治疗,40例(40%)患有浆细胞瘤。几乎所有最常见的不良事件均可逆,包括中性粒细胞减少症(77%;其中3级占22%%,4级占54%)、感染(65%;其中3级占29%,4级占6%)、贫血(52%;其中3级占35%,4级占1%)和血小板减少症(43%)。发热性中性粒细胞发生率为15%(3级占13%,4级占2%)。未见意外发生的毒性事件。

不良事件导致29%的患者Mezigdomide减量,6%停止治疗。3/4的患者接受了生长因子支持治疗。

中位随访7.5个月(0.5~21.9个月),总缓解率为41%(95%CI 31%~51%),缓解的中位持续时间为7.6个月(95%CI 5.4~9.5个月,数据不成熟),中位无进展生存期为4.4个月(95%CI 3.0~5.5个月)。

浆细胞瘤患者的总缓解率为30%,抗BCMA经治患者的为50%。Mezigdomide对1/3的细胞遗传学高危患者有效。

澳大利亚莫纳什大学Shortt表示:cereblon在蛋白质降解中起着至关重要的作用,且也是沙利度胺相关致畸性的罪魁祸首,而Mezigdomide的靶点正是cereblon。不过,尽管Mezigdomide在cereblon水平低的细胞中也有活性,但它不能在cereblon完全缺失的情况下发挥作用,也不能克服不依赖cereblon的耐药机制。

全口服方案的缓解率虽然令人鼓舞,但相对短暂的中位无进展生存期,表明还需要开展更多的工作,例如:确定Mezigdomide联合其他抗骨髓瘤疗法的安全性和有效性,Mezigdomide与基于免疫效应细胞的疗法间的联合问题。(编译 张书语)