美国布里格姆妇女医院、Dana-Farber癌症研究所肾癌中心Lauren C. Harshman等撰文表示，一项最新的研究表明，对于那些舒尼替尼治疗有效的肾细胞癌患者，间歇治疗是可行的，患者接受度高，依从性好。(J Clin Oncol. 2017年3月13日在线版)

该研究由Ornstein等发起，研究目的是在控制肿瘤和平衡患者生活质量、降低治疗相关不良反应的前提下，探索舒尼替尼间断治疗的可行性。

研究背景

在肾癌治疗领域，由于透明细胞肾细胞癌高度依赖于低氧介导的途径，以舒尼替尼为代表的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂是晚期肾癌治疗的基础。在连续使用2~3年后，大部分患者可以获得临床获益。但由于治疗费用高，治疗相关不良反应大，使得只有少数患者可以足疗程治疗从而达到完全缓解。有鉴于此，研究者希望探索出一种全新的治疗模式，即保证治疗效果，又保证了患者的生活质量，同时还能降低治疗费用。

目前的治疗模式为持续使用VEGF抑制剂，直到肿瘤进展或患者不能耐受。没有研究证实究竟应该服用多少个周期，或持续使用是否有必要。由于相比于化疗，患者对VEGF抑制剂的耐受性似乎更好，因此也没有类似化疗的、停止治疗的指标(如在尿路上皮癌中以顺铂为基础的化疗为6个周期，在转移性前列腺癌中多西他赛化疗要10个周期以上)。

患者的接受程度：一个新指标?

在该研究中，如果舒尼替尼治疗4个周期后肿瘤体积缩小超过10%，则认为患者可以停止治疗，研究中发现有超过一半的患者满足该条件。该研究的主要研究终点并非观察患者的缓解率或药物的有效性，而是患者对未治疗期间的接受程度。患者的接受程度是一个很有趣的概念，因为如果一种药物对其有效的话，患者通常不愿停药，因为停药意味着患者必须承担停药期间肿瘤进展的风险和重新用药后药物对肿瘤的控制能力下降的风险。但与此同时，又没有人喜欢看着亲人被治疗所致的不良反应所折磨，所有人都希望在生活质量受到最小影响的前提下接受有效的治疗。研究结果显示，超过80%的患者接受了舒尼替尼间歇治疗的模式，患者的依从性良好。患者挑选方面，在研究开始前，研究者对参加研究的患者进行了充分的教育指导和咨询，以取得患者的知情同意。

间歇治疗与治疗耐受性

除了患者的接受程度，治疗耐受性也是一个很重要的问题。患者和医生都会关注，如果治疗中断，是否可以继续控制肿瘤。该研究的前提是肿瘤控制的稳定和患者的安全性。索拉非尼间歇治疗的随机对照研究结果显示，间断治疗不会影响药物治疗的有效性。事实上，在这项非对照研究中，药物的疗效良好，舒尼替尼治疗4个周期后客观缓解率(ORR)高达46%;中位无进展生存期(PFS)为22.4个月(95%CI 5.4~37.6个月);在20例参加间歇治疗的患者中，中位PFS更是高达37.6个月。在另外一项舒尼替尼相关的Ⅲ期研究中，虽然ORR也是47%，与前述研究结果接近，但是PFS只有该研究的一半，仅为11个月。而在COMPARZ研究中，中位PFS为9.5个月，ORR仅为29%。但需要注意的是，该研究为单中心、小样本、非随机对照研究，不可避免地会有选择性偏倚，也没有独立的影像学评估机构，这都有可能影响研究结果。

患者的选择

肾细胞癌在生物学上的表现多种多样，包括：小体积的惰性肿瘤，不需要立即系统性治疗;体积较大的肿瘤，治疗有效期长达数年;侵袭性肿瘤，对很多治疗无效。Rini等的研究证实，并非所有的肾癌患者都需要立即治疗，适当选择治疗时机，可让患者多享受数年的无治疗生活。毫无疑问，必须严格选择患者，以保证其适用于间歇治疗。但迄今为止，仍然没有发现一种肿瘤标志物可以识别出哪些患者适合使用间歇治疗。

间歇治疗的优点

在间歇治疗方面，还有人担忧重新使用药物的时候会产生抵抗或反跳现象，但在Ornstein等的研究中没有观察到药物抵抗或反跳现象。关于疾病是否能够被重新控制的问题，该研究中75%的患者可以持续进行至少2次的治疗中断，中位治疗中断次数为3次，有1例患者甚至达到了11次。值得注意的是，由于肾细胞癌的异质性，治疗间歇期的长短也各不相同。平均来说，患者间歇期的时间为2个月，范围为1~32个月(中位8.3周，95%CI 4.7~192.1周)。

该研究发现，舒尼替尼最常见的不良反应主要包括乏力、黏膜炎和骨髓抑制。在第一个4周期治疗中，超过一半的患者需要调整剂量。让舒尼替尼治疗更容易耐受需要从多方面着手，包括调整给药方案(如用药2周休息1周)和低剂量持续给药。该研究中，24%的患者使用“用药2周休息1周”的方案。Ornstein等表示，平均下来，间歇治疗使得每例患者避免了9个周期的治疗，总计1297周。考虑到舒尼替尼的不良反应，这一治疗方式可降低对患者生活质量的影响。尽管如此，这点还需随机对照研究来进一步证实。

间歇治疗还可以帮助患者节省费用。和开发新药相比较，发掘旧药物的作用可以节省费用。而该研究证实，使用间歇治疗既可以节省费用，又可以提高患者生活质量。

间歇治疗可大范围应用吗?

还有一个问题就是，临床上是否应该大范围试验间歇治疗?答案是肯定的，两点原因。第一，并非所有的肾癌都对免疫治疗有应答，即使使用PD-1抗体，在Ⅲ期临床中，40%的转移性肾癌患者也对单抗治疗无应答。因此使用传统的VEGF抑制剂很重要，有必要开发更好的治疗模式。第二，目前很多研究在探索PD-1抗体和VEGF抑制剂的联合应用，如果结果是积极的，那么使用更好的治疗模式，可以让患者更多获益。

(编译 汤星星 审校 张宁)