西班牙研究者Schwartzberg等报告的一项随机临床研究显示，晚期结直肠癌患者，接受表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂治疗较接受抗血管生成抑制剂治疗，生存期更长，尽管无进展生存无显著改善。(J Clin Oncol. 2014年3月31日在线版)

该研究显示，一线化疗联合帕尼单抗与化疗联合贝伐珠单抗相比，主要研究终点无进展生存未发现有显著差异，不过联合帕尼单抗组较联合贝伐珠单抗组总生存有10个月的优势。对有RAS突变的患者的亚组分析显示，帕尼单抗组较贝伐珠单抗组无进展生存有显著优势。研究者认为，这种无进展生存和总生存的不一致性可能是后续治疗混杂所致。

该研究结果与此前报告的比较帕尼单抗联合化疗与单纯化疗用于治疗RAS野生型晚期结直肠癌患者的研究结果一致。亚组分析显示，KRAS基因第二外显子突变的患者，帕尼单抗治疗组较单纯化疗组无进展生存和总生存较差。

转移性直肠癌患者中，KRAS基因第二外显子12和13编码区突变较常发生，可作为抗EGFR治疗耐药的标志物。检测这些突变成为开始抗EGFR治疗前的标准必做的。KRAS第二外显子以外的突变也可能影响帕尼单抗治疗转归。一项近期研究显示，KRAS和NRAS基因第2、3、4外显子野生型患者接受帕尼单抗治疗无进展生存期有6个月的改善。

该Ⅱ期随机开放标签临床研究PEAK研究，是探讨RKAS野生型转移性结直肠癌患者中，帕尼单抗联合mFOLFOX6方案化疗对比贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案化疗疗效的研究。患者为285例不可切除转移性KRAS第二外显子野生型患者，主要研究终点为无进展生存，次要研究终点为总生存、客观缓解率、切除率和安全性。

研究结束时，帕尼单抗组中位无进展生存期为10.9个月，贝伐珠单抗组为10.1个月(HR=0.87,95%CI 0.65~1.17，P=0.353)，距最后一例患者入组1年时分析显示，帕尼单抗组和贝伐珠单抗组中位生存时间分别为34.2个月和24.3个月(HR=0.62,95%CI 0.44~0.89，P=0.009)。

在完成随机阶段治疗后，21%的帕尼单抗组患者和38%的贝伐珠单抗组患者接受了后续的帕尼单抗治疗，分别有40%和24%的患者后续接受了贝伐珠单抗治疗。帕尼单抗组和贝伐珠单抗组的总缓解率分别为57.8%和53.5%。突变患者的分析显示，帕尼单抗组无进展生存优于贝伐珠单抗组(13.0个月 vs. 9.5个月，HR=0.65，P=0.029)，总生存差异有显著性的趋势(41.3个月 vs. 28.9个月，HR=0.63,95%CI 0.39~1.02，P=0.058)。

该研究结果与此前报道的比较FOLFOX4联合或不联合帕尼单抗的Ⅲ期临床研究结果一致，该研究入组此前未接受过治疗的转移性结直肠癌患者，主要研究终点为无进展生存，总生存为次要研究终点。研究在《新英格兰医学杂志》上发表(N Engl J Med. 2013;369:1023-34)，共入组1183例患者进行随机，1096例分析了KRAS第二外显子状态，656例患者第二外显子无突变，440例有突变。对这项前瞻性临床研究数据进行了回顾性分析，包括KRAS第2、3、4外显子和NRAS第2、3、4外显子以及BRAF第15外显子状态。KRAS第二外显子无突变的患者，帕尼单抗组无进展生存较单纯FOLFOX4方案化疗组有显著优势(9.6个月 vs. 8个月，P=0.02)，总生存也有一定优势(23.9个月 vs. 19.7个月，P=0.07)。30个月后的分析显示，帕尼单抗组总生存有显著优势(23.8个月vs. 19.4个月，P=0.04)。

无RAS基因突变的中，帕尼单抗组中位无进展生存也较单纯化疗组有显著优势(10.1个月 vs. 7.9个月，P=0.004)，中位总生存亦是如此(26个月 vs. 20.2个月，P=0.04)。 (编译 韩萍)