美国斯坦福大学医学院Curtis等报告，可能是在癌症确诊的前几年，转移播散的种子就已存在了，因为部分癌症克隆是“生来即恶”的。所以，转移性“接种”(即第一个肿瘤细胞定植于转移部位时)是一个非常早期的事件。(Nat Genet. 2019; 51: 1113-1122. doi: 10.1038/s41588-019-0423-x)

Curtis等的实验室提出了一种结直肠肿瘤生长的“大爆炸”模型。根据该模型，在肿瘤发生后，它能以一种有效的中性的方式发展，使得额外的突变大多数情况下不会导致随后的克隆性扩增。这些发现也为肿瘤内异质性的早期起源提供了第一个定量证据。由于并非所有的CRC患者都会发生转移，因此Curtis等从转移的患者开始研究，分析了23例转移性CRC患者的活检情况(一些为肝转移，另一些为脑转移)。

结果显示，只有“天生就是恶性”的克隆才能实现远处的播散转移。这些克隆在主要位点累积了几个驱动基因突变，其中一些驱动性突变包括KRAS、TP53、SMAD4、PTPRT、AMER1和TCF7L2的突变。尽管转移灶的活检中存在大量的高频突变，但其中大多数均与肿瘤生长无关。少数基因突变之所以成为转移性驱动因素，是肿瘤侵袭性驱动突变和生长驱动突变的叠加所致，特定的驱动因素组合赋予了转移能力。

为了证实该观点，Curtis等又分析了2700余例CRC患者的肿瘤，其中1/3为转移性疾病，2/3为Ⅰ~Ⅲ期疾病。研究者们将PTPRT确定为驱动因素，其与经典的驱动因子(APC、KRAS和TP53)结合出现的情况几乎仅见于转移性疾病患者。与转移相关的其他驱动组合还包括TCF7L2和AMER1。

Curtis表示，转移通常被认为是在原发性癌症发展后一段时间发生的后期事件，但其数据表明，一些克隆天生就是恶性的，其早期具有恶性和潜在的转移潜能。在80%的转移性CRC患者中，转移部位的播种发生时间极早，原发性肿瘤在临床上可检测到。

MD Anderson癌症中心的Maitra指出，转移是导致癌症死亡的最常见原因。这项研究提示，CT扫描图像发现的转移只是几年前播种的印记。该研究结果提供了根据原发肿瘤的基因组分析结果来预测CRC肿瘤生物学的机会;在发生明显转移性扩散之前对原发肿瘤进行分析，可以确定哪些肿瘤是惰性的，哪些是侵袭性的。这有助于适当调整治疗，且不会过度治疗惰性肿瘤，而那些患有“天生恶性”肿瘤的患者可以早期接受积极治疗。

(编译 寇佳伦)