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研究或发现胰腺癌长期生存秘密 长期生存者肿瘤内发现特定微生物 粪菌移植可控制肿瘤生长

作者: 来源: 发布时间:2019-08-20

美国MD安德森癌症中心研究者发现,少数长期生存的胰腺癌患者,肿瘤中的微生物明显更为多样。多样性较高和较低的患者,中位生存期足足相差8年。且在小鼠模型上,通过粪菌移植可以影响胰腺癌中的微生物,增加肿瘤中激活的T细胞,控制肿瘤生长。(Cell. 2019; 178: 795-806.e12. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.008)

胰导管腺癌号称癌中之王,多数患者发现即晚期,5年生存率只有9%。即使早期发现,可手术切除,复发率也很高,中位生存期只有24~30个月左右。不过,也还是有少数患者可达到5年生存的临床治愈标准。

研究显示,这些长期生存患者胰腺癌的肿瘤新抗原,无论是质量还是数量,都明显高于其他胰腺癌患者,且很多并不像一般的肿瘤新抗原,反倒跟一些微生物抗原差不多。

胰腺癌里面有不少微生物,其中一些还可能影响肿瘤治疗,比如其中的丙型变形菌,可把化疗药物吉他西滨灭活,帮助肿瘤抵御化疗。肿瘤里的一些微生物,与肠道中的很像,使用抗生素改变菌群也能影响胰腺癌的治疗效果。或许,少数胰腺癌患者能长期生存,与肿瘤中的这些细菌相关。

研究者选取了MD安德森癌症中心救治的43例胰腺癌患者的资料和手术切除的肿瘤样本。其中21例生存期超过5年,中位生存10.1年,被分为长期生存组(LTS)。另22例生存期不足5年,中位生存1.6年,被分为短期生存组(STS)。此外,还有来自约翰霍普金斯医院的15例长期生存者和10例短期生存者也被纳入研究。

通过16S rRNA测序,研究者检测了这些患者肿瘤中的细菌。结果显示,那些长期生存患者的肿瘤中,微生物的种类数量明显多于短期生存患者。肿瘤微生物最多样的一半患者,中位生存期有9.66年,而多样性较差的一半中位生存期只有1.66年。

具体来说,长期生存的患者肿瘤中,α-变形菌纲、鞘脂杆菌纲和黄杆菌纲较有优势,而短期生存患者的肿瘤里则由梭菌纲和拟杆菌纲占主导地位。尤其是假黄色单胞菌、糖多孢菌和链霉菌,在长期生存患者的肿瘤中明显富集。

根据这三类肿瘤微生物预测患者能否长期生存,在安德森癌症中心患者中,曲线下面积可达到0.8889,在约翰霍普金斯医院的患者中也可达到0.8667。

在进一步的研究中,研究者又发现了一类跟长期生存关系密切的肿瘤微生物——克劳氏芽孢杆菌。将其加入长期生存预测模型后,对两家医院的患者长期生存预测的曲线下面积分别达到0.9751和0.9917,几乎完全准确。

在对这些患者肿瘤组织的分析中,研究者发现,长期生存的患者肿瘤中,成熟的CD8+ T细胞明显多于短期生存患者的肿瘤,携带杀伤肿瘤用的颗粒酶B的细胞也更多。而这两种细胞的组织密度都与肿瘤微生物的多样性有紧密关系,特别是CD8+ T细胞的数量,与假黄色单胞菌、糖多孢菌和链霉菌明显正相关。

这些肿瘤中的细菌,可能通过促进CD8+ T细胞的募集和活化而促进抗肿瘤免疫反应。

在对3例胰腺癌患者手术切除的肿瘤样本、肿瘤旁正常组织和粪便中的微生物分析中,研究者发现,肿瘤中的微生物约有25%也存在于肠道,而癌旁组织中不存在肠道微生物。肠道微生物可能有能力特异性地在胰腺肿瘤上定植。

或许,可通过改变肠道微生物的方法,改变肿瘤中的微生物,治疗胰腺癌。研究者获取了晚期胰腺癌患者、长期生存的胰腺癌患者和健康志愿者的粪便菌群,将其移植给原位胰腺癌模型小鼠。

相比于接受晚期胰腺癌患者菌群的小鼠,接受长期生存的胰腺癌患者菌群的小鼠身上的肿瘤,生长速度明显减慢,肿瘤体积小了70%。肿瘤中CD8+ T细胞的总数和被激活的数量也明显增多,血清中免疫因子IFN-γ和IL-2的水平也更高。而使用抗体去除CD8+ T细胞后,长期生存者的菌群对胰腺癌的抑制作用也消失了。提示粪菌移植可改变肿瘤微生物,增强抗肿瘤免疫,抑制胰腺癌生长。

研究者认为,粪菌移植实验的结果为通过改变肿瘤免疫微环境来改善胰腺癌治疗提供了重要的治疗机会,当然在那之前还有很多研究工作要做。

(编译 崔艺棠)