北京大学肿瘤医院

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研究揭示E-钙粘蛋白肿瘤转移作用

作者: 来源: 发布时间:2019-09-18

美国约翰斯霍普金斯大学研究者一项新的研究显示,一直以来被认为是肿瘤转移并不需要的E-钙粘蛋白(E-cadherin),实际上却是保证癌细胞生存的关键。(Nature. 2019 年9月4日在线版. doi: 10.1038/s41586-019-1526-3.)

E-钙粘蛋白是一种存在于上皮细胞细胞膜上的蛋白,作用是把细胞“粘”在一起,让细胞形成有固定结构和形态的组织。当发生上皮-间质转化(EMT)时,E-钙粘蛋白就会丢失,此时上皮细胞就能够从原本的组织脱离出来,拥有间充质细胞那样高度的灵活性。

EMT由特定的分子信号激活,比如说转化生长因子β。EMT是非常重要的生理功能,在胚胎发育、组织修复中扮演重要角色。同时,EMT也会被肿瘤利用,成为肿瘤转移的一大助力。

E-钙粘蛋白是细胞粘成团的关键,因此一直被默认对肿瘤转移无益。但很多临床证据表明,在多种肿瘤中,转移后的肿瘤细胞也表达E-钙粘蛋白和其他上皮细胞有关的分子。

为了探讨E-钙粘蛋白在肿瘤转移过程中到底发挥什么作用,研究者进行了深入研究。首先锁定了浸润性导管乳腺癌,设计了不表达E-钙粘蛋白的癌细胞,体外培养显示,没有E-钙粘蛋白的癌细胞迁移能力的确更强一些。

但体内研究结果并非如此,小鼠体内,缺乏E-钙粘蛋白的癌细胞几乎都不发生转移。从未有人发现E-钙粘蛋白能协助转移的癌细胞,让它们更容易生存。

研究者分析了小鼠差异、免疫微环境影响及其他要素,为了避免癌细胞数量的影响,把有E-钙粘蛋白和没有E-钙粘蛋白的癌细胞1:1混合移植,结果发现,不管是原发肿瘤、转移瘤还是游离的循环肿瘤细胞中,都是表达E-钙粘蛋白的癌细胞更常见。

分析了癌细胞的基因表达后,研究者发现,E-钙粘蛋白缺失似乎对细胞生存有很大影响,127个表达水平改变的基因中,竟有35个是和细胞凋亡相关的,把这些癌细胞单独分离出来培养,它们的凋亡信号通路和应激信号通路转录水平都显著增高,凋亡速度也更快。

其中尤为值得注意的是活性氧,正常从原发瘤中脱离的癌细胞内活性氧水平升高2.5倍,缺少E-钙粘蛋白的癌细胞升高7倍。

若癌细胞中缺乏E-钙粘蛋白,TGF-β通路被激活时,癌细胞中的细胞凋亡基因表达就会上调,ROS水平也会增加。这样癌细胞虽然迁移能力比较强,但生存能力更弱。貌似癌细胞在迁移和生存两者选一中选择了后者。

这一反常现象背后的机理就是,缺乏E-钙粘蛋白的癌细胞,虽然更容易疯长,却也更容易发生细胞凋亡,如果这种蛋白水平不足,癌细胞虽然更容易发生转移,但也更容易死亡,综合下来,它们成功转移的能力是下降的。

该研究揭示了E-钙粘蛋白的功能复杂性,不同情况下,扮演了不同的角色。如果没有生存压力,癌细胞就会减少这种蛋白表达,让自己更具侵袭性,从而促进癌细胞在局部疯狂生长。如果存在生存压力,癌细胞就会多表达这种蛋白,让自己活下去。

(编译 赵佳乐)