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纳武利尤单抗联合Ipilimumab是否开启了晚期肺癌无化疗时代

作者: 来源: 发布时间:2019-10-30

瑞士研究者Peters及美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Hellmann报告CheckMate 227试验的次要分析显示,一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者时,纳武利尤单抗联合Ipilimumab对比化疗延长总生存期(OS),且与PD-L1表达水平无关。在PD-L1表达水平≥1%的患者中,上述联合治疗患者的中位OS为17.1个月,而化疗者的为14.9个月,2年OS率分别为40.0%和32.8%。纳武利尤单抗联合Ipilimumab组患者的中位缓解持续时间为23.2个月,而化疗组为6.2个月。在PD-L1表达水平<1%的患者中同样有OS获益,纳武利尤单抗联合Ipilimumab组的中位缓解持续时间为17.2个月,而化疗组为12.2个月。(摘要号LBA4_PR;N Engl J Med. 2019年9月28日在线版 doi: 10.1056/NEJMoa1910231)

在2018年美国癌症研究协会会议上,CheckMate 227研究的其他结果显示,高肿瘤突变负荷(TMB)患者接受纳武利尤单抗联合Ipilimumab治疗后的12个月时无进展生存率为42.6%,而化疗患者为13.2%。在该项开放标签的Ⅲ期试验中,未经化疗的Ⅳ期患者或复发性的NSCLC患者(均PD-L1表达水平≥1%)按1︰1︰1的比例被随机分予纳武利尤单抗联合Ipilimumab、纳武利尤单抗单药或化疗。PD-L1 <1%的患者也接受上述治疗。治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性作用或免疫治疗持续了2年。研究人员从同期研究结果中选择了高肿瘤突变负荷和PD-L1表达≥1%的患者的OS和无进展生存期(PFS)作为共同的主要终点。

结果显示,1189例PD-L1表达≥1%的患者被随机分配到三个治疗组,550例PD-L1表达<1%的患者也被随机分入这三个治疗组。各组在基线特征方面均衡性良好。评估主要终点的最短随访时间为29.3个月,而评估客观缓解率所需的最短随访时间为28.3个月。在肿瘤PD-L1表达≥1%的患者中,纳武利尤单抗联合Ipilimumab组和化疗组患者的中位OS分别为17.1个月和14.9个月(HR=0.79,P=0.007)。治疗组之间的差异在9个月左右开始出现,纳武利尤单抗联合Ipilimumab组和化疗组患者的12个月生存率分别为63%和56%,24个月生存率分别为40%和33%;在超过2年的治疗期后,治疗获益仍持续增长,即使在36个月时,两组生存曲线间的差距仍在不断扩大。

纳武利尤单抗单药治疗组患者的中位OS介于上述两组结果之间,为15.7个月,相对于化疗的风险比为0.88,12个月的生存率为57%,24个月时降至36%。纳武利尤单抗联合Ipilimumab组的中位缓解持续时间为23.2个月,纳武利尤单抗单药组为15.5个月,化疗组为6.2个月。在第12个月时,三组中对治疗有应答的患者分别为64%、68%和28%,24个月时则分别为49%、40%和11%。

在PD-L1表达<1%的患者中,纳武利尤单抗联合Ipilimumab组的中位OS仍达17.2个月,而化疗组为12.2个月(HR=0.62)。探索性分析表明,纳武利尤单抗联合Ipilimumab组患者12个月的生存率为60%,而化疗组为51%,24个月时则分别为40%和23%。同样,在治疗期结束后,联合免疫疗法的生存获益仍继续增加。三种方案治疗PD-L1表达<1%患者时的生存获益与治疗高表达患者的结果相似。与单独化疗相比,该联合治疗的中位OS为15.2个月(HR=0.78),12个月的生存率为59%,24个月时为35%。

未见新的安全信号,纳武利尤单抗联合Ipilimumab组、纳武利尤单抗单药组和化疗组3~4级治疗相关不良事件发生率分别为33%、19%和36%。但是,纳武利尤单抗联合Ipilimumab与化疗组任何级别的严重的治疗相关不良事件分别为24.5%和13.9%,不良事件所致的终止治疗率分别为18.1%和9.1%;纳武利尤单抗联合Ipilimumab最常见的具有潜在免疫学原因的任何级别的不良事件均为皮肤反应(34.0%)和内分泌事件(23.8%)。

研究者表示,最重要的是,该研究对未经选择的晚期NSCLC患者提供了新的选择。PD-L1水平不高的患者可从该联合治疗中获益,因为免疫治疗药物会上调PD-L1的表达,从而将疾病引入纳武利尤单抗的目标治疗范围。不过,尽管CheckMate 227证明联合疗法对所有患者均有效,但仍有必要检测PD-L1,因为我们仍需要明确每种方案能正确治疗的患者。

(编译 刘杰云)


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