北京大学肿瘤医院

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国人研究发现 特定肠菌降解阿司匹林,降低其预防大肠癌效果

作者: 来源: 发布时间:2020-05-29

中国香港中文大学Zhao等发现,阿司匹林可降低小鼠结直肠癌的发生,但这种作用会被肠道微生物干扰,球形芽孢杆菌会降解阿司匹林,使得机体能利用的药物更少,从而削减阿司匹林的防癌效果。(Gastroenterology. 2020年5月5日在线版. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.004.)

神药阿司匹林诞生一百余年,除了镇痛抗炎,还作为心血管疾病和结直肠癌预防药物被应用。阿司匹林与多种肿瘤风险降低有关,结直肠癌尤为显著。阿司匹林防癌主要基于能对环氧化酶-2(COX-2)产生抑制,下调前列腺素E2水平,还能阻止肿瘤转移。但阿司匹林预防肠癌效果是因人而异的,不同个体防癌效果差异很大。

肠菌本身也是结直肠癌发生原因之一,会受到饮食、生活方式及药物的影响,肠菌可能影响药物的治疗效果。近期一项研究发现,肠菌降低阿司匹林在血循环中的水平,影响抗血栓活性,而静脉注射的阿司匹林不会受大鼠肠菌的影响。那么阿司匹林预防结直肠癌的个体差异,是否是由肠菌所致?

研究者使用了APC基因突变小鼠,模拟人类常见的腺瘤性息肉病(FAP)和相关的结直肠癌,还使用了偶氮甲烷和硫酸葡聚糖诱导,模拟人类结肠炎相关及散发性结直肠癌。

研究者给小鼠喂食阿司匹林以预防结直肠癌,通过抗生素来消除小鼠的肠道菌。结果显示,在肠菌被消除的小鼠中,阿司匹林确能大大减少小鼠肠道中的肿瘤数量和负荷;在肠菌正常的小鼠中,阿司匹林毫无效果。在无菌小鼠中进行了同样的实验,也显示在没有肠菌的状态下,阿司匹林能显著降低小鼠的肿瘤负荷。

研究者检测了小鼠肠组织中COX-2表达和血浆中前列腺素E2水平。结果发现,没有肠菌的小鼠中,阿司匹林能显著降低COX-2表达和前列腺素E2水平,但在肠菌完整的小鼠中则毫无影响。

进一步检测小鼠血浆中的阿司匹林水平,研究者发现,在给药0.5小时和1小时,抗生素组小鼠血浆中的阿司匹林水平明显比有完整菌群小鼠要高。提示有菌小鼠吸收的阿司匹林要更少。

或许存在一种或一类肠菌,能促进阿司匹林降解,减少机体吸收。经过体外培养,研究者共分离得到1093个菌落,其中37个有降解阿司匹林的潜力。进一步筛选,研究者锁定了球形芽孢杆菌(Lysinibacillus sphaericus),它能降解阿司匹林、受抗生素抑制、且在肠道中分布靠前。研究者给无菌小鼠灌服球形芽孢杆菌,果然降低了无菌小鼠对阿司匹林的利用度,血浆中阿司匹林的水平显著降低,防癌效果也变差了。

阿司匹林也并非单方面被肠菌消耗,肠菌也受阿司匹林的调控。在阿司匹林治疗之后,研究者分析了小鼠的粪菌组成,发现双歧杆菌、乳杆菌等益生菌丰度增加了,而Alistipes finegoldii、脆弱拟杆菌等有害菌减少了。

根据人类粪便宏基因组测序结果,11.4%健康人体内含有球形芽孢杆菌,根据该研究实验中的数据,阿司匹林预防结直肠癌的效果和剂量是成正比的,这也就不难理解为什么阿司匹林防癌效果有那么大的个体差异了。

(编译 黄兴)