9月2日《新英格兰医学杂志》发表COMBI-AD研究报告，一年的双靶术后辅助治疗，不仅能延缓复发且增加长期无复发患者比例，随访5年后中位无复发生存 (RFS)仍未达到，一半的患者无复发，且不会带来长期毒副作用。该研究证实了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗Ⅲ期可切除的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性。

对于高危可切除的黑色素瘤患者，达拉非尼联合曲美替尼均是标准术后辅助治疗方法。为了验证1年的双靶辅助治疗为黑色素瘤患者带来的长期无复发生存，COMBI-AD研究对5年随访数据进行了分析。

COMBI-AD研究入组870例已手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的患者，随机分为双靶治疗和对照组，治疗组(438例)接受1年口服达拉非尼(150 mg，每日2次)联合曲美替尼(2 mg，每日1次)，对照组(432例)接受两个匹配的安慰剂。主要终点是无复发生存(RFS)。达拉非尼联合曲美替尼中位随访时间60个月，最后一例 患者在2015年12月接受了最后一剂双靶或安慰剂。

ITT人群中评估RFS结果显示，达拉非尼联合曲美替尼组5年RFS率为52%，安慰剂组5年RFS率为36%,综合3年和4年的RFS率看，获益或已进入平台期。中位RFS方面，双靶治疗组尚未达到NR，而安慰剂组为16.6个月，双靶治疗组相对于安慰剂可将复发或死亡风险降低49%(HR=0.51，95%CI 0.42~0.61)。所有亚组中双靶治疗组均显示RFS获益。

对COMBI-AD研究的5年分析显示，对于Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变已切除的黑色素瘤患者，1年的达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗带来长期无复发生存、持久的无远处转移且无明显的长期毒副作用。

(编译 王娜)

北京大学肿瘤医院 斯璐教授点评：

ⅡB期及以上高危黑色素瘤具有较高术后复发风险，且BRAF突变患者相对于BRAF野生型患者可能复发风险更高且预后更差。规范的辅助治疗有望改善这一现状，治疗中长期获益和安全性都非常关键。

从迄今靶向辅助治疗随访最长的COMBI-AD五年分析中，经一年达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗，中位随访60个月后，中位RFS仍未达到，从3年、4年、5年的RFS率看获益已进入平台期。既往研究可见Ⅲ期黑色素瘤大多数复发发生在术后前3年。COMBI-AD研究表明双靶治疗不仅能延缓复发，且能增加长期无复发患者百分比，结果令人非常振奋。

COMBI-AD研究OS事件数尚未达到预设值未公布，我们看到研究中使用了Weibull mixture cure rate模型。模型从评估无复发生存率来分析长期生存，不受出组后治疗影响。早在2018年公布的模型分析结果中预测双靶可能治愈率为54%。未来报道的双靶辅助治疗总生存结果值得关注。

本次《新英格兰医学杂志》公布结果中没有最新的安全性分析，原因是后续随访期没有患者继续接受双靶治疗，绝大多数双靶不良事件均在最初一年的治疗期内发生，且几乎所有双靶不良反应都是短暂的，停药即可解决。我们仍需更多摸索适合中国患者的双靶治疗不良反应标准管理。

如今国际几项黑色素瘤辅助治疗研究包括COMBI-AD、CheckMate238和KEYNOTE-054，完成淋巴结清扫都是入组标准，但根据最新MSLT-II和DeCOG研究结果，前哨淋巴结阳性的患者可考虑即刻清扫或区域淋巴结密切监测，对于中国患者Breslow浸润较深且溃疡比例高，故前哨淋巴结阳性后，是否可以摒弃淋巴结清扫尚存较多争议。目前尚无数据分析淋巴结清扫与否的患者中，辅助治疗获益差异，真实世界是否能重复出国际几项辅助治疗研究结果很难评判，所以我们需要更多临床实践探索中国辅助治疗规范化路径。

我们看到历经5年随访，双靶治疗组和安慰剂对照组都出现平台期，双靶治疗组在出组后接受治疗比例明显远低于安慰剂对照组，但即使如此，治疗组和安慰剂组后续接受免疫治疗(其中包含双免联合anti-PD-1+anti-CTLA-4)比例相仿分别为26%和28%，因此是否是由后续免疫治疗帮助促进平台期生成还不得而知。总而言之，对不同辅助治疗手段合理排兵布阵，可以给中国黑色素瘤患者带来更多获益。

细看不同亚组RFS分析结果，双靶治疗所有患者亚组均表现出RFS治疗获益，基于AJCC-7不同亚组中双靶治疗相对于安慰剂组均有更长期的无复发生存，而且复发或死亡风险比降低程度ⅢC>ⅢB>ⅢA，似乎分期越晚获益会更加明显。

基于COMBI-AD研究的结果，达拉非尼联合曲美替尼已成为国内第一个具有BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗适应证的疗法，写入2020年CSCO指南皮肤黑色素瘤辅助治疗Ⅰ级推荐，期待双靶辅助治疗为更多Ⅲ期BRAF突变患者带来更多治愈的希望。