替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的随机Ⅲ期临床研究(RATIONALE 307研究)在JAMA Oncology杂志发表，该研究是中国首个、全球第二个获得阳性结果的肺鳞癌一线免疫治疗的Ⅲ期临床研究，以大样本中国患者数据确证了替雷利珠单抗联合化疗的疗效及安全性显著优于单纯化疗方案。(JAMA Oncol.2021年4月1日在线版DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.0366)

研究数据相继在2020年ASCO、ESMO、CSCO、NACLC等多个全球顶级肿瘤学术大会上进行了报告。基于该研究的数据，2021年1月12日，替雷利珠单抗联合化疗已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。

RATIONALE 307研究是在我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期(ⅢB/Ⅳ期)鳞状NSCLC的疗效和安全性。

研究在2018年7月至2019年6月期间共筛选了360例鳞状NSCLC患者，以1∶1∶1比例随机分配进入替雷利珠单抗(200 mg，d1)+紫杉醇(175 mg/m2，d1)+卡铂(AUC 5，d1)(Arm A，简称替雷利珠单抗联合紫杉组)、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇(100 mg/m2，d1、8、15)+卡铂(Arm B，简称替雷利珠单抗联合白紫组)、紫杉醇+卡铂组(Arm C，简称单纯化疗组)。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层(<1%、1~49%及≥50%)。主要终点是由独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS IRC)。

截至2019年12月，中位研究随访8.6个月，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组各有63例(52.5%)、66例(55.5%)患者仍在治疗中，单纯化疗组有54例患者(44.6%)交叉接受替雷利珠单抗单药治疗;替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组患者替雷利珠单抗中位治疗周期数均为10周期(范围分别为1~20周期和1~19周期);替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组化疗的中位治疗周期分别为4.5周期、4周期和4周期。

相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长(7.6个月 vs. 5.5个月，HR=0.52，P<0.001;7.6个月 vs. 5.5个月，HR=0.48，P<0.001)，分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。

该研究是首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一，研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被随机分配接受联合治疗或单纯化疗。

亚组分析结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉组、联合白蛋白紫杉醇组和单纯化疗组ⅢB期亚组的mPFS分别为9.8个月、11.0个月和5.6个月;相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降59.8%和62.8%。Ⅳ期亚组的mPFS分别为7.6个月、7.4个月和5.2个月;相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降43%和46.3%。

以上数据提示，替雷利珠单抗联合化疗为患者带来的PFS获益与患者的疾病分期无关。不能接受根治性手术或放疗的ⅢB期患者和Ⅳ期患者接受单纯化疗的mPFS非常接近(5.6个月和5.2个月)，但ⅢB期亚组患者接受免疫联合治疗后的mPFS提高较Ⅳ期患者更明显，提示替雷利珠单抗联合化疗有望成为不能接受根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者潜在的治疗选择。

相较于单纯化疗组50%的ORR和4.2个月的DoR，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组均显示出更高的ORR(73%、75%)和更长的DoR(8.2个月、8.6个月)。各PD-L1表达亚组均显示，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组的PFS和ORR均显著获益。

替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组因不良事件(AE)导致治疗终止的发生率分别为12.5%、29.7%和15.4%。各组中，最常见的≥3级AE均为中性粒细胞计数下降，与已知的化疗毒性一致。≥3级治疗相关不良事件(TRAE)在三组中发生率相似，分别为85.8%、83.9%和80.3%。

在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的PFS(7.6个月 vs. 7.6个月 vs. 5.5个月)，显著提高治疗的ORR(73% vs. 75% vs. 50%)，且不需考虑PD-L1表达水平，同时替雷利珠单抗联合化疗治疗安全可耐受，是治疗晚期鳞状NSCLC的首选方案之一。

作为目前唯一成功对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗在临床前研究中所显示的独特结构优化使之具有避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势。

替雷利珠单抗联合化疗方案为Ⅳ期肺鳞癌患者提供了中国方案、为失去局部治疗机会的ⅢB期患者提供了有效的治疗方案。基于该研究的阳性数据，替雷利珠单抗一线治疗晚期肺鳞癌新适应证已于近期在国内获批，替雷利珠单抗是第一个在肺鳞癌治疗中获批的我国原创抗PD-1新药。 (编译 沈莉)