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研究发现新的RAS耐药突变
作者： 来源： 发布时间：2021-04-25
美国麻省总医院Tanaka等研究发现，目前在研的多款KRAS抑制剂不能起到很好的抑制作用，一些新的耐药突变会出现。(Cancer Discov. 2021, candisc.0365.2021. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0365)
多种在研的小分子KRAS抑制剂已递交上市申请，有望年内获批。但研究者对多种KRAS抑制剂进行分析发现，目前针对KRAS G12C突变的抑制剂治疗后，有患者肿瘤缩小，但之后又开始重新生长。
研究者发现，在KRAS、NRAS、BRAF及MAP2K1等基因上出现了一系列突变，可以重新激活被抑制的RAS-MAPK信号通路，在KRAS基因上，研究者发现了一个全新的Y96D突变，该突变能影响目前许多在研KRAS抑制剂与该靶点的结合。
一种名为RM-018的KRAS G12C抑制剂能克服这一耐药突变。研究者们指出，目前许多KRAS G12C抑制剂针对的是失活状态下的KRAS，也就是将KRAS遏制在失活的状态。而RM-018具有完全不同的机制，针对的是激活状态下的KRAS。RM-018可与一种叫做亲环蛋白A的分子伴侣形成复合体，并与激活的KRAS G12C进行结合，形成共价键，从而抑制其功能。
研究者认为，研究结果表明需要对不同的KRAS抑制剂进行理性设计，克服KRAS G12C抑制剂在患者中产生的耐药性。不同导致RAS-MAPK重激活的突变也表明，与下游RAS-MAPK抑制剂一起使用，可能让KRAS G12C抑制剂取得更大的影响，这些都是未来可以进一步探索的领域。
(编译 俞欣颖)
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