美国MD Anderson癌症中心Janku等报告了Ripretinib二线以上治疗胃肠间质瘤(GIST)的国际多中心Ⅰ期临床研究，Ripretinib在伊马替尼耐药后晚期GIST的后续各线治疗中均初步展现出了非常有希望的疗效前景。(J Clin Oncol. 2020年8月17日在线版 doi: 10.1200/JCO.20.00522.)

Ripretinib是一种广谱KIT/PDGFRα激酶抑制剂,因其Ⅲ期研究证实可显著延长≥4线晚期GIST患者的无进展生存和总生存而获FDA批准适应证，成为晚期GIST四线标准治疗。

近期发表的是多国多中心参与的Ripretinib的Ⅰ期研究，研究包括剂量递增期和剂量扩展期。入组标准包括：年龄≥18岁，组织学确诊为GIST，含KIT或PDGFRA突变，先前接受过≥1线系统治疗不耐受或疾病进展，以及其他含KIT或PDGFRA扩增和/或突变的恶性肿瘤，或含有其他对Ripretinib敏感的突变(如PDGFRB、TIE2或VEGFR2)的恶性肿瘤。最初，研究允许KIT/PDGFRA野生型患者入组，后修改研究方案将这类患者排除在外。

从2015年11月12日到2019年8月31日，共有258例患者入组并接受了≥1剂Ripretinib治疗，其中GIST患者184例，142例GIST患者被分配接受150 mg qd的Ripretinib治疗，包括剂量递增期12例和剂量扩展期130例。

这142例患者中，Ripretinib为二线治疗者31例(21.8%)，三线治疗者28例(19.7%)，四线及以上治疗者83例(58.5%)。中位年龄60.0岁，男性多于女性，绝大多数患者体能状态良好，KIT外显子11突变者占多数(72.5%)，其次为KIT外显子9突变(18.3%)，KIT其他外显子突变占4.2%，PDGFRA突变占4.9%。中位随访时间为11.5个月。数据截止时，42例(29.6%)患者仍在接受研究治疗，100例已终止研究治疗，终止治疗的原因大多为疾病进展。

在剂量递增阶段，总共出现了3例剂量限制性毒性(DLT)：2例3级脂肪酶升高，1例4级肌酸磷酸激酶升高。所有剂量水平(最高评估剂量为200 mg bid)发生DLT的患者均小于33%，因此Ripretinib的MTD未达到;根据体内外药理学研究以及本研究的PK数据分析，最终确定RP2D为150 mg qd。

142例晚期GIST患者接受Ripretinib150 mg qd的总体耐受性良好，最常见(发生率>30%)的治疗期间出现的不良事件(TEAE)包括脱发(62.0%)、疲劳(54.9%)、肌痛(48.6%)、恶心(45.8%)、掌-跖感觉丧失性红斑(43.7%)、便秘(39.4%)、食欲下降(33.8%)和腹泻(33.1%)，大多为1~2级。因TEAE而减量的患者有26例(18.3%)，暂停用药的患者有77例(54.2%)。仅8例(5.6%)患者因药物相关性TEAE终止研究治疗。

这142例患者的总体人群中，按接受的治疗线数进行分析，中位PFS在接受二线、三线和四线及以上治疗者中分别为10.7个月、8.3个月和5.5个月;12个月PFS率分别为33.5%、29.2%和21.2%;客观缓解率(ORR)分别为19.4%、14.3%和7.2%。在16例治疗有反应的患者中，中位至缓解时间为3.7个月，中位缓解持续时间为18.4个月，数据截止时，9例患者仍处于持续缓解中。即使在四线及以上治疗的患者中，中位缓解持续时间仍长达17.5个月，有3例患者在数据截止时仍处于缓解状态。

该研究证实，Ripretinib用于难治性晚期GIST患者耐受良好，且无论在二线、三线还是四线及以上治疗中，都展现出非常有希望的疗效前景。Ripretinib与舒尼替尼头对头对比用于二线治疗的Ⅲ期INTRIGUE研究已在进行中。期待该研究结果为晚期GIST治疗带来更大的变革，Ripretinib或可成为一线伊马替尼耐药后的全线治疗选择。 (编译 张娜)